泌尿系结石药物防治新进展

泌尿系结石药物防治新进展,华中科技大学同济医学院附属同济医院陈 志 强,研 究 背 景,据统计全球5%12%的人罹患泌尿系结石，治疗后10年内结石复发率是50%，因此尿路结石的防治是泌尿外科主要工作之一,高钙尿症药物防治新进展,Ceylan 等发现1.5mg/d吲达帕胺可有效减少尿路结石患者和原发性高血压患者的尿钙排泄，但副反应比氢氯噻嗪要小，长期疗效还需前瞻性随机试验进一步观察 Ceylan Kadir, Annals of Pharmacotherapy ,2005,39(6):1034,Srinivasan等发现补充维生素E能降低泌尿系结 核患者罹患泌尿系结石的风险(高钙尿和高尿酸尿），考虑与维生素E抗氧化、防止膜损伤有关，并建议对于泌尿系结核患者可联合维生素E和常规抗痨治疗以减少结石生成 Srinivasan S. Renal Failure ,2004,26(2):135,高钙尿高尿酸尿症药物防治新进展,高草酸尿症药物防治新进展,Srinivasan等首次体内实验证明高草酸尿引起的过氧化损伤导致草酸钙结晶粘附在肾小管上，维生素E可通过抗氧化损伤和恢复肾组织抗氧化物及谷胱甘肽氧化还原平衡来阻止草酸钙沉积，因此认为维生素E可以预防草酸钙结石生成 Sivagnanam T. BJU international,2005, 96 ,117,Grujic等发现两种丙氨酸乙醛酸转氨酶 （AGT）基因敲除鼠模型口服交联草酸脱羧酶结晶后尿草酸减少和肾损伤减轻，因此认为交联草酸脱羧酶结晶可降低高草酸尿和预防草酸钙结石生成，可作为治疗高草酸尿症（不论何种病因引起）治疗的一种选择 Grujic D,American Journal of Nephrology, 2009 ,29(2):86,高草酸尿症药物防治新进展,高草酸尿症防治新进展,Vanachayangkul等发现阿米芹类水果提取物及其有效成分Khellin和Visnagin的水溶液能防止草酸引起的肾上皮细胞损伤。(埃及人常规用阿米芹泡茶用于辅助治疗肾结石） P.Vanachayangkul,et al. Phytomedicine , 2010,17: 653,Hoppe B等研究认为口服肠道产甲酸草酸杆菌（Oxalobacter Formigenes）是治疗高草酸尿的新选择，不仅能降解肠道草酸还能增加结肠中内源性草酸的分泌，以降低血尿草酸水平 Hoppe B, Kidney Int 2006，70:13051311,高草酸尿症防治新进展,低枸橼酸尿症防治新进展,Eisner等检测了日常饮用的各种碳酸饮料中枸橼酸、碱、苹果酸的含量以指导低枸橼酸尿高钙或尿酸结石患者饮品选用，发现七喜、雪碧、可乐等饮料含有相当的碱性枸橼酸和总碱，该结果可推荐给低枸橼酸尿高钙结石患者，可能对尿PH值低的尿酸结石也适用，另外饮料中的苹果酸摄入能增加总碱交换，反过来增加枸橼酸尿和尿PH值 Grujic D, Journal of Urology , 2010，183 （ 6）: 2419,非甾体类抗炎药（双氯芬酸钠栓剂，消炎痛，塞来昔布 ) 钙离子拮抗剂(硝苯地平）受体阻滞剂（多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛） 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐,泌尿系药物排石治疗研究新进展,Davenport等通过一项体内试验比较双氯芬酸钠、硝苯地平、坦索罗辛三种药物对输尿管平滑肌的影响，发现坦索罗辛能减低输尿管腔内压力但并不减弱输尿管的自然蠕动频率，双氯芬酸钠、硝苯地平能产生非连续性输尿管压力反应，但对输尿管自然蠕动有影响 Kim Davenport，Urol Res (2007) 35:207213,药物比较研究,Yilmaz等对比了三种受体阻滞剂坦索罗辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪在输尿远端结石的排石功效,结果认为三种药物排石疗效相近，在排石时间、疼痛次数、止痛药用量方面与对照组比较有差异 Yilmaz.J Urol 2005;173:2010,药物比较研究,Porpiglia F等对比了坦索罗辛和硝苯地平在输尿管远端结石的排石功效，发现在排石时间上坦索罗辛要优于硝苯地平，在排石率和止痛药用量上无统计学差异 Porpiglia F ，J Urol 2004;172:56871.,药物比较研究,受体在输尿管的分布,Sigala等发现：输尿管中分布的主要是1受体，其中输尿管远段以1受体表达密度最高三段输尿管中，三种亚型分布特点基本一致，其分布密度 1D受体1A 受体 1B 受体,近段 中段 远段,Sigala S, Neurourol Urodyn 2005 24(2):142-8,受体阻滞剂促进结石排出的作用机制,1受体阻滞剂作用于1受体,舒张尿道及前列腺部平滑肌,舒张膀胱平滑肌,舒张输尿管特别是输尿管远段平滑肌,松弛结石排出通路各部分的平滑肌,有效排石,受体阻滞剂缓解肾绞痛的机制,受体阻滞剂作用于1受体,缓解肾绞痛,作用于输尿管平滑肌，抑制痉挛,作用于脊髓的C型快反应纤维以及交感神经节后神经元，切断疼痛传导至中枢神经系统的通路*,Yilmaz.J Urol 2005,173:2010;*Kinnman E.Pain1997,69（12）:79,相关的输尿管结石排石研究1999年Ukhal等首次研究多沙唑嗪对于输尿管远端结石的排石功效。Eur Urol 1999;35(Suppl 2):46.2002年Cervenakov等首次研究坦索罗辛对于输尿管远端结石的排石功效。Int Urol Nephrol 2002;34:259.2004年Porpiglia F等对比了坦索罗辛和硝苯地平对于输尿管远端结石的排石功效。J Urol 2004;172:56871.2005年Dellabella M等研究联合糖皮质激素与坦索罗辛在输尿管远端结石的排石功效。Urology 2005;66:71252005年Yilmaz等对比了三种受体阻滞剂在输尿管远端结石的排石功效。J Urol 2005;173:201022007年Sakip等对比了坦索罗辛和舍尼亭在输尿管远端结石的排石功效。Urology. 2007 ;69(4):633-6. 2009年Madhusudan等于对比了坦索罗辛和桑塔在在输尿管下端结石的排石功效。Urology. 2009 ；73(4):706-9. 相关的尿路结石ESWL后排石研究2005年Sefa等研究了哈乐对于肾结石ESWL后形成的输尿管下端石街的排石作用。Urology ,2005 ;66 (5)：9459482005年Giovanni等研究了哈乐增加肾结石体外冲击波碎石排石效果。 Urology ，2005 ;66 (5)：24-82007年Micali等比较了哈乐和硝苯地平在输尿管结石ESWL后的排石功效。Urological Research ,2007,35 (3): 133-137 2008年Vineet等研究了哈乐在肾结石ESWL后结石碎片清除和止痛方面的效果。 Urology ,2008 ;72 (5):1006-112008年Tajari等比较了高特灵和哈乐在输尿管结石ESWL后的排石效果。Eur Urol Suppl 2008;7(3):812008年贺利军等比较了哈乐和山莨菪碱对输尿管下端结石ESWL后的辅助排石疗效。现代泌尿外科杂志,2008,3:20122009年ZHANG Mengyuan等比较了哈乐联合ESWL在远端输尿管结石中的治疗作用。Chin Med J,2009;122(7):798数十篇随机对照研究表明：受体阻滞剂有益于上尿路结石的排出并缓解肾绞痛但以上实验存在缺陷：小样本量、单中心、无安慰剂对照、无双盲、非前瞻性等，限制了结论的说服力和普遍性,受体阻滞剂排石治疗研究进展,评价坦索罗辛治疗上尿路结石的有效性和安全性,中国泌尿系结石组药物排石实验流程图,多中心、大样本前瞻性对照研究,肾绞痛缓解情况,结石排出情况,治疗中副作用发生情况,患者生活质量改善情况,明确坦索罗辛在上尿路结石治疗的临床应用价值,是否需要继续取石治疗,疗效观察指标,疗程内疼痛发生次数,疗程内镇痛药使用次数及剂量,结石排出时间,结石排出率,继续取石治疗率,体位性低血压发生率,其它副作用发生率（头痛、眩晕、腹泻等）,因药物副作用放弃治疗率,生活质量评分,肾绞痛缓解情况,结石排出情况,治疗中副作用发生情况,生活质量改善情况,疗效评定,研究方案,（一）坦索罗辛、硝苯地平、尿石通对输尿管结石引起肾绞痛的疗效观察 患者入选标准 年龄在30-50岁初发或者复发的肾绞痛患者 泌尿系彩超、KUB平片，必要时螺旋CT平扫发现直径0.4-0.7cm输尿管单发结石 患者排除标准 泌尿系感染及发热肾盂输尿管中重度积水输尿管多发结石有自发排石病史存在有输尿管及尿路狭窄等先天性异常以及泌尿道有手术外伤史疼痛时间在一天以上急慢性肾功能衰竭同时服用受体阻滞剂、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或者硝酸盐类药物者对实验药物过敏妊娠、哺乳糖尿病、消化性溃疡及低血压患者,研究分组,全国10家医院泌尿外科收治的共计5816例符合入选标准的急性肾绞痛患者,909例输尿管近段结石,1357例输尿管中段结石,3550例输尿管远段结石,坦索罗辛组n=378,硝苯地平组n=375,尿石通组n=156,尿石通组n=361,硝苯地平组n=1593,坦索罗辛组n=1596,尿石通组n=267,硝苯地平组n=543,坦索罗辛组n=547,研究分组 治疗方法 输尿管分段 近段 中段 远段坦索罗辛（0.4mg Qd）+RT* 378例 547例 1596例硝苯地平（10mg tid） + RT 375例 543例 1593例尿石通（2包 bid）+RT 156例 267例 361例*RT:常规治疗（Routine Therapy）：饮水2L/天，左氧氟沙星 0.2 Bid疗程为4周或至结石排出。如患者在治疗过程中采取了其他排石措施也应终止观察治疗过程中根据患者需要可加用止痛治疗（双氯灭痛栓）。 每次排尿都必须过滤尿液。疗程结束时行双肾输尿管B超、KUB平片必要时行双肾输尿管螺旋CT平扫检查。,坦索罗辛对于输尿管不同部位结石的治疗效果比较 输尿管远段组 输尿管中段组 输尿管近段组结石排出时间（小时） 中位排出时间 78.35 184.43 226.13 四分位间距,IQR 26.32-145.92 52.31-331.49 56.26-346.19疼痛缓解时间（小时） 中位时间 0.71 1.21 1.39 四分位间距,IQR 0.63-1.41 0.86-2.01 0.81-2.13双氯酚酸钠总剂量（mg） 中位使用剂量 52.35 131.29 142.13 四分位间距,IQR 21.68-93.24 82.32-380.46 84.93-382.16生活质量评分 中位分值 1.83 2.43 2.59 四分位间距,IQR 0.35-2.91 1.81-3.86 1.93-3.91 表示与输尿管中段及近段组比较，差异有显著性意义，p0.05,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,*,*,*,*,*,所占百分率,95.86,89.21,88.09,1.53,2.94,3.39,5.62,8.38,8.95%,*,*,*表示与输尿管中段及近段组比较，差异有显著性意义，p0.01。,*,研 究 结 论,无论是远段输尿管结石还是中段及近段的输尿管结石：在排石率、结石排出时间、止痛药的使用率及使用剂量、生活质量满意程度：坦索罗辛组明显高于硝苯地平组及尿石通组 药物副作用的发生率：尿石通组明显低于坦索罗辛组及硝苯地平组 坦索罗辛组与硝苯地平组比较差异则无统计学意义,坦索罗辛对于不同部位的输尿管结石：坦索罗辛对于远段输尿管结石的治疗效果最好、排石率最高、药物副作用发生率最低且生活质量满意程度最高。,（二） 坦索罗辛、硝苯地平、尿石通对肾结石ESWL术后排石治疗的疗效观察 患者入选标准年龄在30-50岁经双肾输尿管B超、KUB平片必要时行双肾输尿管螺旋CT平扫发现单侧肾结石直径0.6-2.0cm者。 ESWL治疗直至结石碎片0.6cm再开始用药物治疗。 排除标准 泌尿系感染及发热肾盂输尿管中重度积水既往有ESWL治疗失败史或有EWSL治疗禁忌者输尿管多发结石有自发排石病史存在有输尿管及尿路狭窄等先天性异常以及泌尿道有手术外伤史疼痛时间在一天以上急慢性肾功能衰竭同时服用受体阻滞剂、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或者硝酸盐类药物者对实验药物过敏妊娠、哺乳糖尿病、消化性溃疡及低血压患者,研究方案,研究分组,全国多家医院泌尿外科收治的共计1156例符合入选标准的肾结石患者,坦索罗辛组n=579,随机分组,ESWL治疗后结石碎片0.6cm,硝苯地平组n=577,尿石通组n=286,研究分组 治疗方法 例 数坦索罗辛（0.4mg Qd）+RT* 579例硝苯地平（10mg tid） + RT 43例 尿石通（2包 bid）+RT 286例 *RT:常规治疗（Routine Therapy）：饮水2L/天，左氧氟沙星 0.2 Bid疗程为30天或至结石完全排出。如患者在治疗过程中采取了其他排石措施也应终止观察。治疗过程中根据患者需要可加用止痛治疗（双氯灭痛栓）。 每次排尿都必须过滤尿液。所有病人每两周行双肾输尿管B超、KUB平片必要时行双肾输尿管螺旋CT平扫检查。,研究结论,肾结石经ESWL治疗后：在排石率、结石排出时间、止痛药的使用率及使