注射用奥美拉唑钠分析报告

注射用奥美拉唑钠质量对比分析报告上海医药工业研究院二一三年五月目 录目 录1概 述2一、质量标准3二、检测结果与统计分析3三、风险评估9四、总体评价9附件1 注射用奥美拉唑钠样品情况11附件2 注射用奥美拉唑钠碱度测定结果12附件3 注射用奥美拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果13附件4 注射用奥美拉唑钠水分测定结果16附件5 注射用奥美拉唑钠有关物质17附件7 注射用奥美拉唑钠含量测定结果20附件8 注射用奥美拉唑钠风险评估21概 述奥美拉唑钠（Omeprazole Sodium）为胃壁细胞质子泵抑制剂，化学名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐一水合物，分子式：C17H18N3NaO3SH2O；该药是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解变色。奥美拉唑钠是阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”） 首先研制，于1987年以商品名“Antra”在瑞士上市，1989年通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，商品名：“洛赛克” （LOSEC）。注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011，浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年 4 月 10 日起实施的新国家标准，对原标准WS1-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、质量可控。重要质控项目分析检测和统计分析结果显示，亚太药业12批样品之间的碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质个数较少、杂质总量相近，其余质量指标均无显著差异。参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方法，依据国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011评估，亚太药业产品质量风险指数结果：批质量风险指数为5765，企业单品种质量风险指数为61；阿斯利康公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为6178，企业单品种质量风险指数为69。从质量标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量不低于阿斯利康公司原研产品，达到国际先进水平。一、质量标准注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011，浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年 4 月 10 日起实施的新国家标准，对原标准WS1-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、质量可控。二、检测结果与统计分析为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业12批样品和阿斯利康3批样品（详见附件1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目进行了检测，并对检测结果进行统计分析，现将具体情况报告如下：1、碱度。亚太药业12批样品的pH值为10.5210.57，均值为10.55，极差为0.05，批间无显著差异；阿斯利康3批样品pH值为10.5210.57，均值为10.54，极差为0.05；均符合国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011“10.111.1”规定。两公司产品pH值测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图1，样品检测结果详见附件2）。图1 亚太药业与阿斯利康公司产品酸碱度测定结果比较图2、溶液的澄清度与颜色。澄清度：亚太药业12批样品与阿斯利康3批样品均澄清。为了使“澄清度”测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外-可见分光光度法在550nm的波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度，亚太药业12批样品与阿斯利康3批样品澄清度测定值（吸光度）均小于1号浊度标准液测定值0.0465； 颜色：照紫外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定，样品的吸光度均小于0.1，符合国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011“吸光度不得过0.1”规定。对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，阿斯利康3批样品及亚太药业12批样品之间无显著差异（见图2、3，样品检测结果详见附件3）。图2 溶液颜色测定结果比较图图3 溶液澄清度测定结果比较图3、水分。亚太药业12批样品水分测定结果为3.64%3.95%，均值为3.77%，极差为0.31%，批间无显著差异；阿斯利康3批样品水分测定结果为3.99%4.65%，均值为4.36%，极差为0.66%。两公司产品水分测定结果均远低于国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011“不得过7.0%”的限度要求（见图4，样品检测结果详见附件4）。图5 水分测定结果比较图4、有关物质。亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质1、杂质3、杂质4、杂质的D（BP2012，奥美拉唑磺酰化物），按自身对照法计算，杂质总量为0.20%0.32%，均值为0.27%，极差为0.12%，批间无显著差异（见图6、图7）。阿斯利康3批样品共检出4个杂质，杂质1、杂质2、杂质3、杂质D（奥美拉唑磺酰化物），按自身对照法计算，杂质总量为0.21%0.28%，均值为0.25%，极差为0.07%（见图8）。亚太药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当，杂质总量相近（见图9、图10）。根据美国药典35版1和欧洲药典7.0 版2及相关文献3-5报道的内容推断杂质1为奥美拉唑N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质E），杂质3为奥美拉唑磺酰化物N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质I），奥美拉唑钠是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解，奥美拉唑磺酰化物、奥美拉唑N氧化物、奥美拉唑磺酰化物N氧化物均为奥美拉唑的主要降解物。其他未知杂质含量均低于ICH Q3中杂质报告限度要求，可以认为其得到了合理的控制（详见附件5）。图6 亚太药业产品有关物质检查色谱图图7 亚太药业产品杂质含量比较图图8 阿斯利康产品有关物质检查色谱图图9 亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查色谱图比较图10 亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查结果比较5、装量差异。亚太药业12批样品装量差异检查结果均符合规定，12批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在0.57%1.86%之间，批间无显著差异；阿斯利康3批样品装量差异检查结果均符合规定，3批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在1.03%2.25%之间（见图11）；阿斯利康3批样品及亚太药业12批样品之间无显著差异。图11 装量差异测定结果比较图6、含量。亚太药业12批样品的绝对含量测定结果为90.76%91.28%，均值为91.08%，极差0.87%，变异系数为0.19%，批间无显著差异，说明其产品原辅料投料比均一；12批样品的标识含量测定结果为98.56%100.18%，均值为99.43%，极差1.62%，变异系数为0.46%，批间无显著差异；阿斯利康3批样品含量测定结果为97.33%99.02%；两公司产品均符合国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011“含奥美拉唑钠应为标示量的93.0%107.0%”规定，含量测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图12，详见附件6）。图13 亚太药业与阿斯利康产品含量测定结果比较图三、风险评估参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案【6】，结合产品特性与样品检验结果，拟定风险评估项目及权重系数（详见附件7），将进入风险评估项目数据代入相应公式进行计算处理。依据国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011评估，亚太药业产品质量风险指数结果：批质量风险指数为5765，企业单品种质量风险指数为61；阿斯利康公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为6178，企业单品种质量风险指数为69（见图15）。图15 亚太药业与辉瑞公司产品风险评估结果比较图四、总体评价注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z-2011，浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年 4 月 10 日起实施的新国家标准，对原标准WS1-(X-350)-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、质量可控。从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业12批样品之间的碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质个数相当、杂质总量相近，其余质量指标及产品批质量风险指数、企业单品种质量风险指数等均无显著差异。综合上述分析，亚太药业生产的注射用奥美拉唑钠质量可控、均一、稳定，质量不低于阿斯利康公司原研产品洛赛克，达到国际先进水平。对临床使用具有重要意义。参考文献【1】美国药典35版.【2】欧洲药典7.0版.【3】USP：Omeprazole Magnesium Summary Validation Report，June 11，2012.【4】 USP：Domperidone & Omeprazole Capsules Summary Validation Report，August 31, 2012.【5】USP：Esomeprazole Sodium Summary Validation Report，June 11，2012.【6】郭志鑫，黄志禄，张弛等. 风险评估在国家药品评价抽验工作中的应用. 中国药事. 2011，25（8）：764-767.附件1 注射用奥美拉唑钠样品情况为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对浙江亚太药业股份有限公司的12批样品和阿斯利康制药有限公司的3批样品进行了质量对比分析，样品具体情况见表1。表1 注射用奥美拉唑钠样品情况生产企业规格生产日期有效期至产品批号浙江亚太药业股份有限公司40mg2011年10月2013年9月1110012011年10月1110022011年10月1110032012年4月2014年3月1204012012年4月1204022012年4月1204032012年10月2014年9月1210012012年10月1210022012年10月1210032013年1月2014年12月1301012013年1月1301022013年1月130103阿斯利康制药有限公司40mg2012年4月2014年3月1204A122012年5月2014年4月12059142012年6月2014年5月1206A07附件2 注射用奥美拉唑钠碱度测定结果生产企业产品批号pH值浙江亚太药业股份有限公司11100110.52 11100210.56 11100310.5712040110.5512040210.56 12040310.55 12100110.54 12100210.53 12100310.56 13010110.5313010210.53 13010310.56 阿斯利康制药有限公司1204A1210.53 120591410.57 1206A0710.52注： 主要仪器设备雷磁PHS-3C型精密pH计 附件3 注射用奥美拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果为了使溶液的澄清度与颜色测定结果更加客观和准确，在依据“目视检查法”检查的同时，采用紫外-可见分光光度法进一步测定。一、仪器设备岛津UV-2600型紫外-可见分光光度计二、浊度标准曲线的制备取浊度标准原液（中国药典2010年版附录IX B）与水，按表1配制标准溶液，在550nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图1）。表1 浊度标准溶液的配制与测定结果级号123（0.5号浊度标准液）45（1号浊度标准液）浊度标准原液/ml012.545水/ml1009997.59695吸光度0.03550.0380.04140.04400.0465图1 浊度标准曲线三、颜色标准曲线的制备取黄色标准贮备液（中国药典2010年版附录IX A）与水，按表2配制标准溶液，在440nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图2）。表2 颜色标准溶液的配制与测定结果级号12345（黄色2号标准比色液）浊度标准原液/ml00.250.50.751.0水/ml10.09.759.59.259.0吸光度0.03720.05110.06490.08370.0949图2 颜色标准曲线四、样品测定结果取本品5支，分别加水制成每1ml中含奥美拉唑4.0mg的溶液，照紫外-可见分光光度法在440nm和550nm的波长处测定样品吸光度，结果见表3。表3 溶液的澄清度与颜色测定结果生产企业产品批号440nm波长处吸光度（均值）550nm波长处吸光度（均值）浙江亚太药业股份有限公司1110010.04940.03941110020.04940.03971110030.04940.03981204010.04910.03931204020.04910.03931204030.04890.03951210010.04890.03891210020.04740.03831210030.04920.03901301010.04930.03951301020.04850.03901301030.04940.0391阿斯利康制药有限公司1204A120.05600.043212059140.04850.03801206A070.04950.0373附件4 注射用奥美拉唑钠水分测定结果生产企业产品批号水分（%）浙江亚太药业股份有限公司1110013.951110023.881110033.831204013.671204023.651204033.881210013.651210023.721210033.861301013.731301023.641301033.76阿斯利康制药有限公司1204A124.4312059144.651206A073.99注： 主要仪器设备Precisa-125A型电子天平Metrohm 915 KF Ti-touch 水分测定仪附件5 注射用奥美拉唑钠有关物质英国药典2012 版奥美拉唑钠标准收载有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E等5个已知杂质（见图1），奥美拉唑标准中收载有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I等9个已知杂质（见图2）。根据美国药典35版和欧洲药典7.0 版及相关文献报道的内容推断杂质1为奥美拉唑N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质E），杂质3为奥美拉唑磺酰化物N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质I），奥美拉唑钠是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解，奥美拉唑磺酰化物、奥美拉唑N氧化物、奥美拉唑磺酰化物N氧化物均为奥美拉唑的主要降解物。图1 奥美拉唑钠已知杂质结果（BP2012）图2 奥美拉唑已知杂质结果（BP2012）亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质1、杂质3、杂质4、杂质的D（BP2012，奥美拉唑磺酰化物），阿斯利康3批样品共检出4个杂质，杂质1、杂质2、杂质3、杂质D（奥美拉唑磺酰化物），亚太药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当，杂质总量相近（见表1）。表1 有关物质检查结果生产企业批号杂质1（%）杂质2（%）杂质3（%）杂质4（%）杂质D（%）杂质总量（%）浙江亚太药业股份有限公司1110010.048/0.0780.0130.0870.2271110020.057/0.078/0.1370.2721110030.053/0.1110.0160.1220.3021204010.050/0.1110.0200.1190.3001204020.061/0.0580.0120.0660.1971204030.054/0.081/0.1560.2921210010.058/0.1080.0130.1060.2851210020.045/0.0950.0140.1000.2541210030.055/0.0890.0130.1030.2601301010.065/0.0860.0110.1160.2781301020.055/0.1130.0250.1040.2981301030.046/0.1330.0170.1230.318阿斯利康制药有限公司1204A120.1340.0120.038/0.0940.27812059140.1360.0060.017/0.1050.2641206A070.132/0.0780.210附件7 注射用奥美拉唑钠含量测