43人工合成抗菌药（03医本6版）.ppt

1,第四十三章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代萘啶酸谱窄,口服吸差,第二代吡哌酸强于前者,口服少量吸收第三代氟喹诺酮类,2,(二)化学结构与作用关系(本)母核:4-喹诺酮特点:(1)3-位有COOH(2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位再加F，半衰期长，肠吸收增高(3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆菌作用强.(4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高,肠吸收增高,穿透性增高,半衰期增高,(5)N-1修饰,扩大抗菌谱.,3,(三)抗菌作用机制(本)抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA双链中非配对碱基结合,抑制DNA螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA与蛋白合失控,细菌死亡.(四)细菌耐药机制(gyrA基因突变)(1)细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺点(低浓度耐药),4,(五)氟喹酮共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓度高,半衰期长,血浆蛋白结合率低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕.,5,二.各种喹诺酮类药特点(本)药名抗菌谱临床应用吡哌酸G-:萘啶酸尿路和肠道感染G+:尤绿脓(尿中浓度高)诺氟沙星G+:吡哌酸尿路和肠道感染G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%),6,氧氟沙星G+(耐药菌)尿路和胆道G-(绿脓)感染(PO快而肺炎支原体完全)厌氧菌对以上各菌作用强于诺氟沙星和依诺沙星依诺沙星相似于诺氟沙星(消化道反应多)培氟沙星相似于诺氟沙星可入脑脊液,7,环丙沙星广谱活性最强,对耐药绿脓杆菌、淋球菌、流感杆菌、耐氨基甙类、头孢菌素的G+、G-菌有效格美沙星广谱相似诺氟沙星PO吸收好氧氟沙星,8,第二节磺胺类药磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为氨苯磺胺分类1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ(2)中效类:SD，SMZ(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶)SMM(磺胺间甲氧嘧啶)2.肠道难吸收类:SG,PST,SST3.外用磺胺类:SA,SD-Ag,SML,9,抗菌谱抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓形体）有效.,10,原理抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖,11,12,抗菌特点1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人毒性小.抗药性较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.,13,体内过程1.吸收:用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.,14,2.分布：吸收后,全身各组织和体液均可分布，在血中以三种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.(3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶.(4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,15,不良反应及其防治一.肾脏损害磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状.SD、SMZSIZ预防措施:1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄2.联合用药3.避免长期,定期查尿:如有结晶尿则停药4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克病人慎用,16,二.过敏反应:多为皮疹、药热、哮喘、剥脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素.三.造血系统影响1.G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2.大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离胆红素增多.)防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、新生儿不宜用四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛,17,临床应用及制剂的选择1.流脑首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离型多,18,4.肠道感染:SG,SST,PST(菌痢、肠炎)口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)：SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受PABA脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力强,19,第三节其它合成抗菌药甲氧苄氨嘧啶(TMP),又称磺胺增效剂作用及应用抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,20,原理(1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。(2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。(3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用.(4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用,21,临床应用常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒不良反应一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶