用药依从性评估面临的挑战

用药依从性测量面临的挑战：一组对照实验的经验摘要：依从性的测量是非常复杂的，人们采用过许多直接或者间接的方法进行评估，目前也还没有一个普适性的金标准。在这篇文章中，我们将分享我们在一组随机对照研究中的获得的经验，这是个高血压用药依从性的实验项目，目的是评估社群的用药干预对提高降压用药依从性的效果。我们采用了一些客观和主观的依从性评估手段（如Morisky评分，依从行为筛选工具（Tool for Adherence Behaviour Screening，TABS）评分，MedsIndex，药物占有率（Medicines Possession Ratio，MPR），然而各个手段的结果存在差异，降低了研究结论的可信度。除了使用专门设计的数据挖掘软件分析药品配发记录，来找出可能不依从的患者之外，我们也通过自评的Morisky范围来判明参与者的依从性。在定位干预对象来提升他们的依从性的时候，我们也学到了一课，除了从配发记录中获得信息，也应该采用其他方法作为补充，才能更好地定位最需要协助的患者。关键词：用药依从性，依从性评估，随机对照实验实践结果的影响1. 用药依从性评估的研究并没有所谓的金标准，因此实际使用的方法有很多。2. 尽管这些大量的方法可以给依从性课题提供一个可靠的定性概述，在定量分析时它们可能会不一致。3. 当招募受试进行干预实验来提升依从性的时候，我们可能需要更多的方法来定位最需要干预的受试。介绍尽管依从性有很多种不同的定义，世界卫生组织长期用药依从性研究机构对其定义达成一致：”依从性是指个人行为（如服药，饮食遵从医嘱、改变生活方式）和医疗服务提供者所提供的建议相符的程度”。这一注解聚焦在长期用药依从性测量所面临的挑战。衡量用药依从性药物治疗方案的依从性测量十分复杂，也没有一个金标准能适用于所有情况。恰当的选择方法需要充分考虑方法的可行性、可靠度，以及研究者或者医生的目的。有很多手段可以评估药物治疗方案的依从性。直接的测量手段例如化验体液来检测是否摄入了药物，或者直接观察患者用药；间接的检测手段则包括患者自评（采用包含置信区间在内的许多手段），药丸计数（手动或者采用电子设备计数，如用药事件监测系统（Medication Event Monitoring System，MEMS），复核药品配发记录、处方记录或者申请的数据。这些间接手段的缺陷在于它们的可靠性基于一个假设患者确实服用了所获得的药物。这篇文章的目的并非回顾测量用药依从性可以采取的手段，而是分享我们在采用这些手段进行高血压用药依从性项目（Hypertension Adherence Program in Pharmacy，HAPPy）研究时所获得的经验，这是一个前瞻性的、多中心的整群随机对照研究，目的在于评估社群用药干预对受试的用药依从性的提升效果。对于降压药物的依从性尽管临床试验和元分析已经发现降压药物能大大降低心血管疾病的风险，但实践中血压控制的结果和研究未能完全吻合，并没有达到最理想的状态，其中的一个主要原因是患者对药物治疗方案的不依从。研究特别检测了对降压药物治疗方案依从性、血压控制、治疗效果之间的关系，发现高度依从的患者相比依从程度中等或者偏低的患者而言，有更大的几率控制好血压，依从性更高的缺血性心脏病患者的死亡率也更低。依从性不理想有很多方面的原因，如大量患者、治疗方法、健康状况、医疗系统乃至社会或者经济方面的因素。，一个基于21例第四阶段降压药物治疗的分析发现一年后坚持用药的患者不足50%，和过去的研究结果一致。近期一个澳大利亚的研究也证实了当地降压药物治疗很难坚持，有19%的患者没有去取第二疗程的降压处方药，平均的坚持治疗时间也只有20个月。坚持用药需要在规定的时期内持续治疗，这给依从性这个概念增加了时效性。大部分服用降压药物的患者没能达到推荐的血压范围，需要不止一种药物来实现这一目标。对药物治疗方案的低依从性、没能持续用药是血压控制失败的两个主要原因。高血压用药依从性项目这一项目的目的具体是观察和普通治疗相比，加入干预是否能够提升用药依从性和持续性（一级指标）、提升血压控制效果（二级指标）（表格1）。根据依从性的不同将样本分为依从性相差15%的两组（统计效能80%，双侧检验的p值为0.05），每组分别有182人。HAPPy项目干预内容 家庭血压测量计，能够存储和下载3个月和6个月时的血压测量结果 药剂师训练患者来自我监控血压 药剂师进行动机访谈和教育来帮助患者提升他们的用药依存性，来达到目标血压 在需要诊断和解决可能的和用药相关的高血压时，进行用药检测（比如由于非甾类抗炎症药物，辅助药物等） 如果需要，药剂师主导帮助管理药品剂量，家庭药物检查，患者药品介绍 在需要时引导患者去看医生（例如血压很高时） 经由他们同意，由药剂师在他们的抗压药用完的3天前（通过手机短信服务、电话或者邮件）提醒重购药物表格1. 高血压用药依从性项目干预来提升降压药物治疗依从性主观上通过自评（Morisky评分，TABS评分）、客观上通过降压药物重新填充数据（MedsIndex和MPR）来测量患者依从性和用药持续性的变化。Morisky量表范围包含了4项问题，可以同时评估主观意图和无意的不依从性。在这项研究中，总分0分代表依从性很好，得分1或者更高则代表低于理想值的依从性。TABS这一最初在长期用药的澳大利亚患者身上得到验证的工具，也可以同时检测对医嘱有意和无意的背离，且和其他自评依从性评估手段相比，已经证明有更高的可信度。它有两个分量表依从和不依从每个包含四个项目，患者在李克特五分量表上进行回答。不依从度的总分会从依从度的总分中减去。TABS差分达到15分或者更高表示依从性很高，低于15分则表示依从性低于理想值。这一数据基于他们的药物补充记录，满分100，给每个患者的长期用药情况打分。低于100时说明依从性低于理想值。MPR的计算方式是一段时间内药品供应总量除以天数。MPR=配发药品数目每日剂量（配发数目-1）配发时长采用从招募那天开始降压药物的配发历史来计算MPR数值。这一实验的规则之前已经发表过了。简单来说，这一实验有55所药房参与，先根据所在地域的不同进行分层，再随机选取29所进行干预，26所普通医疗。一所药房在完成了基线期数据采集后退出了我们的研究。为了最大化干预的影响，也为了接近现实生活的情况，我们定位在那些似乎有依从性问题或者可能不能坚持用药的患者身上。基于药房计算机化的配发记录，采用规范的软件来选出潜在的参与者。干预的效力实验总计的参与人数是395人。其中干预组207人，188人在对照组（普通治疗）。基线期两组统计学上没有显著性差异。这395人的基本情况如下：平均年龄为66.7 11.9岁（年龄范围从27-89岁），平均MedsIndex分数85（范围从13-100）。在药房采集的血压平均为141(20)/84(11) mmHg。在384个完成了基线期Morisky范围的参与者中，根据这一测量，165人（43.0%）不依从，干预组的参与者和他们的药剂师在基线期、3个月和6个月之后会进行交流，在6个月后采集到了178个干预组的数据和176个对照组的数据。不同测量方式得到的依从性数据在6个月的时候有了提升，但干预组和控制组之间并没有显著性差异。Morisky量表的分数每组都有显著性的增长，但是干预组的增长更多。控制组TABS不依从性的得分有了显著性的降低，但是在TABS差分的数据上并没有反映出来。控制血压药物的MedsIndex分数只在干预组有了显著的提高。两组的MPR数值都有了显著的提升。根据Morisky量表划分，对照组用药依从的参与者比例从57.2%增长到了63.5%（增加了6.3%），干预组从60.0%增加到了73.5%（增加了13.5%），但两组间的差异在统计学上并不显著。根据TABS和MedsIndex的数据，用药依从的比例从基线期到六个月后保持了稳定（差别小于5%）。参与研究的两组收缩和舒张压都有了显著的降低，干预组的平均收缩压更低，和控制组有显著性差异（p=0.022）。用药不依从患者的亚组分析尽管软件算法是为了找出潜在用药不依从患者而设计的，根据Morisky量表范围许多参与者在基线期是依从的（总分大于0）。基于基线期和6个月后的Morisky量表得分，我们对74例控制组和69例干预组基线期不依从的患者进行了亚组分析。61.8%的干预组和39.2%的对照组变得依从了，两组间的差异显著（x2 = 7.22，p = 0.007）。亚组依从性6个月间的改变反映在下表中。和控制组相比，干预组TABS依从性得分有显著性提升（但TABS不依从性得分和差分数据没有显著性差异）。干预组6个月后的Morisky量表得分和MedsIndex得分也有显著提升，但和对照组同期数据相比没有显著性差异。依从性测量全体参与者基线期不依从的参与者N基线期6个月pN基线期6个月pMorisky量表总分：平均值 标准差对照组1730.59 0.82 0.44 0.640.030741.38 0.69 0.76 0.72 0.001干预组1700.56 0.75 0.36 0.670.01681.28 0.63 0.49 0.74 0.001两组间的差异0.310.082_TABS依从性得分：平均值 标准差对照组170 19.12 1.93 19.07 1.65 0.85273 18.682.58 18.68 2.00 0.887干预组170 18.35 2.73 18.83 2.15 0.1796517.73 2.81 18.61 2.13 0.027两组间的差异0.2340.046TABS非依从性得分：平均值 标准差对照组170 8.20 2.89 7.52 2.60 0.021708.95 2.74 7.93 2.47 0.109干预组168 8.10 2.71 7.74 2.980.154618.55 2.95 8.05 3.05 1.00两组间的差异0.5800.291TABS差分：平均值 标准差对照组165 10.92 3.67 11.59 3.33 0.06370 9.733.9010.77 3.62 0.072干预组164 10.25 3.77 11.10 3.830.11161 9.22 4.01 10.52 3.91 0.117两组间的差异0.8560.922MedsIndex得分：平均值 标准差对照组142 80.42 20.23 82.86 19.420.22957 78.44 22.52 79.55 21.040.949干预组133 80.15 18.36 84.75 17.130.00248 77.12 19.83 84.76 16.860.032两组间的差异0.228 0.118MPR：平均值 标准差对照组151 0.81 0.25 0.89 0.21 0.001干预组174 0.81 0.24 0.94 0.35 0.001两组间的差异0.496表格2.全体受试和基线期不依从的患者在基线期和6个月之后依从性的改变讨论尽管没能反映整个队列中用药依从患者比例的显著提升，干预组患者的平均收缩压和接收普通治疗的患者相比有了显著的降低。这说明虽然两组的依从性测量没有显著性差异，但是干预的确影响了这组参与者的行为。从临床角度考虑，比起单单依从性的提升，提升血压控制和降低长期心血管风险的结果更为重要。尽管用药不依从被认为是血压控制失败的主要原因，干预也被特别设计来说明这一点，令人失望的是我们并没有观察到依从性和血压控制提升的联系。不过，令人鼓舞的是队列中基于Morisky量表得分在基线期用药不依从的患者，之后干预组和控制组的TABS依从性得分出现了差异。基于配发记录软件算法找出了用药可能不依从的患者，但他们中的很多人在基线期的Morisky量表评估中否认了不依从的现象（总分大于0）。有可能他们在自评时不愿意承认自己的不依从性，或者是因为当前澳大利亚医疗系统的配药记录并没有实现互通，在参与研究之外的药店进行的药品补充没办法被计入实验，导致依从性被低估了。没能准确描述依从性的显著提升可能是因为预设的基线期依存性的提升绝对值可能太大了，导致需要更大的样本才能够反映出基线期和6个月之后依从性比例的真实差异。同时，样本容量在个体依从性改变的测量中并没有考虑进去，对我们的实验目标而言，这个样本容量可能是不够的。不同测量方法之间的差异可能反映出了不同测量方式灵敏度之