妊娠期合理用药

，怀孕和新生儿合理用药亳州市人民医院妇产科-申梦荣。一、概述、优生优育政策的实施、围产医学的发展和进步，使孕妇和胎儿的死亡率明显下降。但是在怀孕期间，对特定疾病的基本药物治疗或预防只能对胎儿产生不良影响。例如，20世纪60年代初，在治疗怀孕呕吐的过程中，8000-10000名短肢畸形“海豹”出生，震惊了世界，唤起了人们对药物的紧急作用，并改变了“胎盘是胎儿天然屏障”的假想。据国内外透露，1971年孕妇的投药率为97%，我国的产妇投药率达85%，如何合理用药，确保母婴安全至关重要。围产期药理学是研究围产期内药物与胎儿及新生儿的相互作用及规律性。围产期是指分娩前后孕妇的持续时间。世卫组织规定从怀孕28次到产后1周。怀孕3个月是药物起致畸作用的敏感期，致畸药物此时应该停用。怀孕第14个体贴的胎儿出生4周后，四环素、氨基糖苷酶、氯霉素、磺胺嘧啶、安定、止痛药等药物会对胎儿和新生儿产生副作用，要停用或小心。第二，孕期药动学特征，1。药物吸收与口服，生物利用率(f)与吸收有关，孕期胃酸分泌减少，胃排出时间延长，胃肠平滑肌张力减少，蠕动减速延迟药物吸收，塔米(血液浓度峰值时间)延长，营(峰值浓度)低。2 .药物分布表观分布容孕女性的血液容量增加35 50%，血浆比红细胞增多，血液稀释(生理性贫血)，心输出量增加，体液总量平均增加8000毫升，Vd。因此，孕妇的血液浓度一般低于未怀孕妇女的血液浓度。药物和蛋白质结合妊娠白蛋白减少，未与血浆蛋白结合(自由类型)的药物容易被运往房室，表观分布体积增加。另外，怀孕期间，很多蛋白质结合部位被内分泌激素物质占领，在怀孕期间进一步降低药物蛋白结合率，从而提高diazepam、phenytoin钠、苯巴比妥、水杨酸等自由部位的比例，加强药效。3 .药物代谢怀孕期间肝血流没有明显变化，但肝微粒体活性发生了很大变化。这一阶段是因为受高水平雌激素的影响，胆汁淤积症，药物清除慢，即肝脏清除慢。4.药物排泄随着心率和肾脏血流量的增加，肾脏负担加重，小孔过滤率增加50%，肌酐清除率(Clcr)也增加。尤其是地高辛等通过排尿排出的药物。怀孕后期，由于上体上肾血流减少，肾脏排出的药物延迟。特别是高血压和肾功能受损，药物排泄进一步减少，身体容易积累毒性副作用。第三，胎盘中药物的运输，孕期：母体-胎盘-胎儿形成生物学和药物动力学单位。胎盘对药物有重要的传递作用。1.胎盘的结构特征是功能胎儿和毛皮不直接循环，而是分为胎盘绒毛板，具有转运、代谢、内分泌功能，有生物膜特性，有很多药物可以通过胎盘壁进入胎儿体内。胎盘中药物的运输部位是血管机械膜(vasculo-synciti cal-membrane，VSM)，随着怀孕时间的延长，膜厚减少，后期只有怀孕初期的10%。巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等一些药物在1-8分钟内传送给胎儿，1毫克阿托品能在6分钟内加快胎儿的心跳。2 .胎盘的运输方式(1)扩散作用脂溶性高，分子量低于250的中性分子和Na，k能通过胎盘。(2)氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等积极转运。此时，在胎儿的血液中，药物的浓度比毛皮高。(3)细胞饮料作用：药物通过体细胞的吞噬作用进入蛋白质、病毒、抗体等胎体。(4)通过膜孔或细胞裂纹是一种罕见的运输方法。胎盘孔类似于胃肠道和血脑屏障孔。分子量小于100的药可以通过。3 .影响药物通过胎盘的因素胎盘输送药物的程度和速度受以下因素的影响：(1)药物脂溶性脂溶性高的药通过胎盘容易扩散到胎儿的血液循环。安替比林和硫代喷雾钠能以迅速扩散的形式通过胎盘。相反，不溶性药物通过肝素等胎盘，速度很慢。(2)药物分子量大小小分子药物的扩散速度比大分子药物快。分子量为200 500的药物容易通过胎盘，分子量为700 1000的多肽、蛋白质等更慢地通过。(3)药物离解程度低的药物通过胎盘迅速渗透，如Na，k，cl。(4)与蛋白质的结合力药物和蛋白质的结合力与通过胎盘的量成反比。药物和蛋白质结合后，分子量越大，通过胎盘就越不容易。(5)胎盘血流胎盘血流对药物通过胎盘转运有显着影响，孕妇患有传染病、糖尿病、心脏病、妊娠高血压，消除胎盘屏障，改变胎盘的渗透和转运，使一些不能轻易通过胎盘屏障的药物容易通过。4 .胎儿的药动学特征，胎盘是天然屏障，不能有效地保护胎儿免受药物的侵害。大部分药物可以通过胎盘进入胎儿，有些药物可以通过代谢作用形成有害物质，从而导致胎儿死亡或畸形。1.胎儿的药物吸收剂通过胎盘传递给胎儿，通过羊膜进入羊水，而羊水中蛋白质的数量只有母体蛋白质的1/10到1/20，因此药物大部分以自由形式存在。怀孕12周后，胎儿进入胃肠道，被血液循环吸收。通过子宫尿排出的代谢产物再次被胎儿吞噬，循环成为羊水的循环。2 .胎儿的药物分布血液循环量对胎儿的药物分布有很大影响。胎儿肝脏和大脑等器官的血流丰富，大约60%到80%的脐静脉流入肝脏，因此肝内药物的浓度很高。怀孕中后期，1/3 2/3脐静脉血绕过肝脏，通过静脉旁路，没有治疗的活性药物到达心脏和中枢，毒性大大增加。胎儿血浆蛋白结合率明显低于母体，自由药物增加，毒性增加。胎儿的其他组织选择药物的摄取：卵巢、肾上腺、肝具有相当多的脂质，对脂溶性药物的亲和力较大，更为稳定，硫喷雾等吸收；胎儿的大脑水分多，大脑磷脂相对较少，对脂溶性药物的亲和力较小。如果胎儿的血脑屏障不能正常发展，那么药物对中枢神经系统很容易产生毒性。3 .胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢主要器官是肝脏。胎儿肝脏的酶水平为成年人的30-50%，药物代谢能力低于成年人。第一阶段反应过程从怀孕3个月开始出现(此时胚胎器官形成，胎儿肝细胞发育)，因此怀孕3个月前的任何药物都可能对胎儿产生致畸作用；第二阶段反应与葡萄糖醛酸结合，在尿液中形成糖苷，但由于胎儿肝药酶不足，对药物的代谢能力低，所以巴比妥、镁盐、维生素b、c等胎儿特定药物的浓度高于母体。胎盘和肾上腺素对类固醇和多环碳氢化合物也有代谢功能。胎儿肾上腺素比成人大，活性高的细胞色素P450，是胎儿肝脏浓度的3倍。4 .从胎儿的药物排泄怀孕11 14周开始，胎儿的肾脏有排泄功能，但肾小球滤过率低，药物及其分解物排泄缓慢，因此代谢后极性和接受性大的物质更难通过胎盘壁传递到母体，在胎儿体内积累造成损伤，在发生沙利度胺悲剧时形成的水溶性代谢体积累在胎儿身上的结果。，5 .胎儿药物治疗学与最近几年治疗胎儿心律失常的药物等临床效果证明的药物不同，被推测为早产儿的孕妇在怀孕期间使用肾上腺皮质类固醇诱导胎儿的肺早期成熟。进行药物治疗的时候，要使用通过胎盘转运但不经过胎盘代谢，保持药效的药。例如肾上腺皮质类固醇在试用地塞米松。第五，怀孕期间合理用药问题，怀孕期间孕妇得疾病会影响子宫的胚胎和胎儿。早期治疗有助于胎盘和胎儿的生长发育。因为对胎儿的胎盘损伤程度与投药时胎龄密切相关。(a)常用药物的致畸性1。怀孕初期药物受精卵在子宫内膜着床之前称为着床前。这段时间对药物非常敏感，但药物的危害严重的话，会发生早孕流产，如果受到部分损害，会有补偿效果，不会有后尾效果，如果在短期内服用过少量药物，就不用担心了。怀孕后3-12周(怀孕初期)是胚胎和各器官高度分化、快速增长的阶段，药物经常导致特定系统和器官畸形。怀孕12周以内可以说是对药物最敏感的时期。(1)药物及致畸关系主要发生在器官形成初期的12周内，怀孕12周后，胎儿绝大多数器官形成，药物的致畸敏感度低，但尚未完全分化的器官(生殖器官)可以受损。神经系统在整个怀孕期间持续分化和发育，药物对它的影响持续。除此之外，一些药物的致畸效果不会出现在新生儿期，几年后才会出现。例如，孕妇在怀孕期间服用乙烯雌酚，导致女婴的生殖畸形阴道癌症，出现在青春期。妊娠早期乙醇日用量超过2g/Kg时，先天性畸形的发生率增加2 3倍；白索安、苯基丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、苯尼西林、四环素、氯霉素、苯尼酮钠、华法林、丙戊烯，(2)药物对胎儿危险的分类标准1979年，美国FDA根据动物检查和临床实践，将对胎儿产生不良影响的药物分为A、B、C、D、X 5类：A类：最安全的类青霉素钠。b类：动物实验对胎儿有害，但没有临床资料证明，动物实验没有发现致畸效果，但没有临床验证资料。红霉素，雪纺，地高辛。c类：动物实验证实对胎儿有致畸或胚胎发生作用，人类缺乏研究资料。d类：虽然有对胎儿有害的临床资料，但在治疗孕妇疾病方面没有有效的替代药物，效果比危害更大(如链霉素钠、链霉素)x:确认胎儿有遗骸，停用药物。2 .中晚期药物问题在此期间对胎儿的致畸可能性降低，但此时牙齿、神经系统和女性生殖器官继续发展，副作用主要出现在这些器官(如四环素)中。怀孕期间的药物是单药有效，避免联合用药。为了避免难以断定对胎儿的影响的新药，尽量使用疗效确实的老药。低容量启动，避免高容量；早期不要使用c类和d类药物。(2)烟酒畸形科1。出现畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高出17%。酒精损害胎儿的循环系统，导致缺氧、脑组织损伤、代谢产物乙醛最畸形。1978年，美国一份报告指出：“孕妇每天不得超过28g。否则，胎儿酒精综合症(alcoholsyndrome):胎儿面部异常、嗜睡、颤抖、四肢畸形和心脏畸形。2.吸烟：吸烟妈妈分娩的胎儿比不吸烟的人平均体重减少170克，每天吸烟15个以上的人平均胎儿体重超过300克。吸烟会使母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，使胎儿缺氧，CO和氰化物对胎盘有直接损伤。(c)化学物质致畸1。有机物质：汽油会引起胎儿大脑发育障碍；发芽的土豆导致没有大脑，脊柱裂的胎儿。2.金属3。真菌毒素污染：黄曲霉毒素诱导的肝癌。4.遗传因素：G-6-PD缺乏，6，新生儿和药物，(a)药物吸收1。口服：新生儿胃酸水平低，吸收功能因药物而异。例如：氨苄西林新生儿比成人快一倍，而苯巴比妥、核黄素、磺胺类药物吸收慢。2.近周：新生儿臀部小，肌肉量小，吸收不足。3.皮肤粘膜薄：真皮层薄，体表面比体重成人，皮肤吸收快，特别是炎症或烧伤的皮肤。例如：治疗烧伤的新霉素会导致听力丧失。4.静脉注射：经皮静脉吸收最好，但要调节速度。(b)药物分布1。膜通透性：新生儿血-脑屏障通透性好，脑脊液血浆浓度高于成人。2.蛋白质结合率低，自由药物浓度高，容易中毒。例如：苯妥英钠在新生儿中占11%，成人占7%。3.高细胞外液：新生儿体内水分为80%(成人为60%)；新生儿细胞外液体占40%(成人20%)。因此，新生儿细胞外液中药物浓度低，不易进入目标细胞。(3)药物代谢和排泄1。肝微粒体酶发育不全，因此药物代谢缓慢，自由浓度高。例如：新生儿氯霉素100毫克/d，Gray-syndrome(葡萄糖酸转移酶缺乏):呼吸、食物困难、腹胀、肌肉松弛、体重减轻、低体温、灰青色2.肾小球滤过率低，小管重吸收功能少，酸碱平衡调节功能差。7，药物从牛奶中排出，(a)牛奶运输机制-手动扩散与药物的分子量大小、脂溶性、离解度、血浆和牛奶的浓度梯度、乳腺血流和牛奶的脂肪含量等有关。(2)转移到奶的药物对婴儿的影响1。从母体血液排出的药量小于婴儿当天的治疗量，一般不起作用。2.牛奶中的药物与母体药物的浓度基本一致，抗药量一般为母体药量的1%，对婴儿没有多大影响，但与婴儿吃奶的量和药物的酸碱特性有关：乳pH=7，碱药容易转移到乳汁中，使母体的几倍以上浓度提高到吗啡一样，要注意成瘾性药物。足够从牛奶中排泄的药：像吗啡等上瘾的止痛药。硫磺味嘧啶抗甲状腺剂及放射性碘，可引起幼儿甲床。抗凝剂苯并酮由于蛋白质结合率低，容易进入牛奶，引起婴儿严重的皮下出血，肝素、华法林不属于不能进入乳汁的状态。抗生素：容易诱发婴儿过敏和耐药性。母体缺乏非tb 1，牛奶对婴儿有毒，婴儿呼吸时有丙酮酸的味道。因为VitB1不足，碳水化合物没有氧化，中间产品堆积。VitB1(硫胺)在肝脏中形成磷酸和硫胺素磷酸化(TPP)，是-酮酸氧化二羧酸脱羧酶的辅酶。8，新生儿药物动力学过程与上述新生儿药物动力学过程有很大差异，服药后会产生特定新生儿特有的反应。常见的有：(1)对药物过敏的新生儿中枢神经系统还不健康，对中枢神经系统的药物敏感，使用吗啡会引起呼吸抑制；常规剂量的滴滴涕可能会中毒。酸、碱、水、电解质平衡的能力不足，水杨酸盐过多会引起酸中毒，使用氯丙嗪容易诱发麻痹性肠梗阻，长期使用糖皮质激素可以诱导胰腺炎。(b)因药物引起的新生儿溶血、炭疽病及核炭疽胎儿出生后2 3d生理性黄疸发生约2周自然消失。新生儿使用某些药物会在血液中增加游离胆红素，恶化黄疸，或引起胆红素脑病或核炭疽。1.新生儿易引起溶血或黄疸的药见表8。炭疽或溶血的原因可能是：(1)溶血：红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶不足的新生儿发生溶血的概率高。使用水溶性维生素k、磺胺、萘酸、呋喃唑酮、噻嗪利尿剂的新生儿，由于辅酶缺乏，红细胞减少谷胱甘肽水平，红细胞细胞膜和血红蛋白中的硫和硫酶因这些药物氧化损伤而发生。新生儿维生素e缺乏也可能导致使用维生素k制剂、磺胺类药物后溶血性贫血，从而恶化黄泽病。(2