生物制品及其质量管理

。1.生物制品及其质量管理。中国药品生物制品检定所。2.主要内容。1.生物产品的定义。2.生物产品的类型。3.生物产品的基本属性和特征。4.生物产品管理。5.生物制品GMP现场检验要点。3.生物产品的定义。生物制品是用于疾病预防、治疗和诊断的药物，其由各种动物和人类的微生物、细胞、组织和液体以及通过普通或生物技术如基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等获得的其他生物材料制成。生物制品的分类，根据生物制品的组成和性质，可分为：疫苗、抗毒素、抗血清、免疫毒素、血清、血液制品、细胞因子和重组DNA制品、诊断试剂、其他制品。5、细菌疫苗，由细菌、酒精或其衍生物制成，包括减毒活疫苗、灭活疫苗如卡介苗、人炭疽疫苗和人鼠疫疫苗、亚单位疫苗如霍乱菌体疫苗和钩端螺旋体疫苗、重组DNA疫苗如脑膜炎球菌多糖疫苗和伤寒Vi多糖疫苗、重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等。包括减毒活疫苗、乙脑减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV及其他灭活疫苗、亚单位疫苗如乙脑灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬病疫苗等、重组DNA疫苗如重组乙肝疫苗、重组乙肝疫苗等，以及7、组合疫苗、由两种或两种以上疫苗抗原原液制备的具有多重免疫原性的疫苗。例如：吸附白喉、白喉、抗毒素、破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等。9、血液制品，从健康人血浆或特异性免疫的人血浆中分离和纯化，或由重组技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品。主要产品：人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子等。10、细胞因子和重组DNA产品、多肽或蛋白质制剂，通过增量、分离、纯化或重组技术由健康人血细胞制成。主要产品：干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、促红细胞生成素等。11、诊断产品、体外诊断产品用于体外诊断由特定抗原、抗体或相关生物物质制成的疾病的试剂或试剂盒，例如细菌的诊断菌液，如伤寒和副伤寒、沙门氏菌诊断血清、HBsAg诊断试剂盒等。体内诊断产品是由抗原制成的用于体内诊断疾病的试剂，如卡介苗-结核菌素、锡克试剂毒素、标记单克隆抗体等。12、由相关生物材料或特定方法制成的其他产品，以及上述5种产品以外的生物产品，如过敏原、微生态制剂、重组DNA产品、基因治疗产品、单克隆抗体制剂、某些细胞治疗制剂等。13岁。生物制品根据用途分类。预防性生物制品疫苗、类毒素、被动免疫制剂诊断性生物制品免疫诊断试剂、基因诊断试剂、生化试剂治疗性生物制品血液制剂、细胞因子制剂、酶和激素、特异性抗体、非特异性免疫治疗制剂、基因和细胞治疗产品等.14.预防性生物制品、减毒活疫苗和灭活疫苗的比较，15，3。生物制品的基本性质和特征(1)。它的原材料都是生物活性物质。生物制品生产加工的全过程是一个生物过程和无菌操作过程。一些生物制品的生产过程是有毒的或有细菌的。生物制品大多是分子量大、分子结构复杂的蛋白质或多肽类物质，不稳定、易失活、易被微生物污染、易被酶解破坏。生物产品的基本属性和特征(2)。其质量控制和质量验证基于生物分析方法，其效力或生物活性验证有其可变性。原材料、中间产品、成品、运输、储存甚至生物产品的使用都被保存在“冷链”系统中。特别是，预防产品不是由病人使用，而是由健康人使用。生物制品的质量控制应在整个生产过程中进行监控。在生产现场检查时，应充分考虑这些特性。17，4。生物制品管理，国家生物制品管理的六大基本职能1。完成疫苗和生物制品审批标准的审批程序和规范性文件；2.审批结论应以实验和临床试验数据为依据；3.国家质检总局对疫苗和生物制品的出厂销售实行国家批签发制度；4.疫苗和生物制品质量评价应有合法的实验验证机构和实验实施机构；5.对生物制品生产企业进行定期GMP检查；6.对生物产品的有效性和不良反应进行上市后测试。国家将按照药品管理法实施办法的规定发放一批生物制品。国家批签发国家药品监督管理局已授权国家药品监督管理局在规定的生物制品出厂前或进口时分批进行检验和签发。未通过检验或检验的，不得销售或进口。生物制品国家批量发行有三种类型。首先，只审查每批特定产品的批记录摘要，如果符合要求，则签发批签发证书。第二，审核批次记录汇总表，对部分批次产品进行随机检验和验证，检验和验证符合要求的，签发批次发放证书；三、审核批记录汇总批验证，审核批验证符合要求并签发批签发证书。菌种的筛选、种子批次的建立和验证、菌种的接种、原液的合并、半成品的分配、灭菌、原液的收获、扩大培养、原液的储存、分装、包装、验证以及图1细菌疫苗工艺流程和环境区域划分的示意图，10，000、100，000、21、有毒物种的筛选、种子批次的建立和验证、病毒种子接种#培养细胞、原液组合、半成品*配置、病毒灭活。 病毒收获和过滤#、扩增细胞培养、病毒原液保存、分装*、包装、验证、图-2病毒疫苗工艺流程和环境区域划分示意图、原代细胞制备或传代培养细胞回收、减毒活疫苗、10000级、100000级、 22、细菌和病毒疫苗质量控制点1。所有原辅材料符合中国药典或中国生物制品主要原辅料质量标准；2.使用强毒株(鼠疫、霍乱、炭疽等。)，虎纹枯病和强毒株，应有专门的生产操作室，有专门的生产设备和隔离实施，操作人员应有安全防护设施；3.对生产的毒株或病毒株，应建立原种批、主代种批和生产种批三级种子批制度。还应该为病毒疫苗生产细胞建立上述三级细胞库系统。4.疫苗、疫苗原液和中间产品的组合、分离和纯化等每道加工工序后，均应进行无菌试验和鉴定试验。细菌和病毒疫苗质量控制要点。在添加灭活剂后，必须对灭活细菌和病毒疫苗进行活细菌或病毒检测，以确保完全灭活。6.原材料、半成品和成品应按现行的中国生物制品规程相关标准进行验证。7.用于测试产品安全性、效价或免疫力等项目的实验动物应符合清洁度水平；8.从原材料到使用的整个过程必须是无菌操作，产品应储存在2-8。9.生物生产用水血浆合并、病毒灭活、精洗、灭菌除热原、低温乙醇法、超滤浓缩、储存、外涂层、血浆、内涂层，图3血液制品工艺流程及环境区域划分示意图、除菌过滤、分装、包装、粗洗、10000级、100000级、25级，血液制品质量控制要点1。生产工具经过严格清洗、热原去除和消毒；2.原血浆应通过乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒和ABO血型诊断试剂的检测，并储存在-20以下。3.生产工艺采用低温乙醇法提取各成分；该过程应包括病毒去除/灭活过程步骤；4.原液、半成品、成品符合现行相应标准中国生物制品规程；5.用于血源检测和成品检测的试剂，如乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等。是国家批量检测试剂。细胞复苏、扩大培养、大罐培养、粗纯度、扩大培养、发酵、粗纯度、接种*、灭菌和除热原、精洗、粗洗、内包装材料、菌种、细胞种子、原液、灭菌和过滤、灭菌和过滤*、分装*、包装、仓储、外包装、图4重组产品、原核表达、真核表达、10000级、100000级、27、重组DNA产品质量控制点1的工艺流程和环境区划示意图。生产工程菌株或工程细胞菌株要建立原始种子批、主代种子批、生产种子批制度，定期进行质粒稳定性检查；2.发酵培养基不含抗生素，生产用细胞培养液不含血清和抗生素；3.在发酵和培养过程中，应根据工艺要求控制培养温度、酸碱度、溶解氧、辅料和培养时间。4.根据其工艺要求，通过初步提纯和高提纯，达到了规定的质量要求。5.重组产品原液的制备如下：蛋白质含量、比活性、纯度、效价、SDS-PAGE法、高效液相色谱法、分子量、外源DNA残留含量、宿主蛋白质残留含量、等电点、紫外光谱图(每年至少一次)、N端氨基酸序列(每年至少一次)；6.半成品和成品应按现行的中国生物制品规程相关标准进行验证。7.应检查工程菌株的菌落形态、革兰氏染色、抗生素抗性、电子显微镜、生化反应、表达水平、质粒限制性图谱等。8.应检查工程细胞的外源因子(细菌、真菌、支原体、病毒)、致病性试验、细胞鉴定试验、表达测定等。9.重组DNA产品的生产必须根据生产中使用的工程菌株或工程细胞菌株以及原核细胞系和真核细胞系的完全分离来分别进行。29、菌株筛选#、组装、图-5酶联免疫吸附测定试剂工艺流程及环境区域划分图、抗原包被微孔板、酶标抗体、其他成分、阳性对照*、100000等级、隔离区、30、酶联免疫检测试剂质量控制点1。所用抗原或抗体的纯度、条带类型、效价和稳定性符合现行国家标准，来源应固定；2.辣根过氧化物酶R2值不应小于3.0；3.微孔板的变异系数(%)不大于10%；4.选择抗原或抗体包被的最佳浓度，选择酶标记的最佳浓度。5.酶标后在抗体中加入相关保护剂，低温保存。6.阳性血清处理和分装应有隔离手术室。31，菌株筛选#，装配，图-6pcr诊断试剂工艺流程和环境区域划分图，pcr成分1，PCR成分2，PCR成分3，阳性对照*，100000等级，隔离区，32、聚合酶链反应诊断试剂质量控制点1。阳性血清处理和分装应有隔离手术室；2.2。聚合酶链反应试剂生产区与化验区严格分开。3.聚合酶链反应引物设计应合理，引物合成应有固定的场所和专用生物制品的GMP检查要点，保护环境和操作人员防止交叉污染，严格分区，独立空调局部负压，产品、车间彻底消毒，严格使用动物，严格控制动物环境温度，34，1。强毒和弱毒“强毒”是指用于生产和验证生物制品的细菌菌株和病毒菌株，它们具有高致病性、传染性、高感染概率、感染后症状严重、可危及生命和健康，甚至引起传染病暴发。“弱毒性”是指用于生产和验证生物产品的细菌菌株和病毒菌株。经过自然或人工修饰后，毒力因子被去除或封闭以削弱其致病性，通常不会引起感染或疾病。强毒株和弱毒株不允许混在一起，其生产和验证作业场所必须严格分开，并配备专用设备。生物制品的GMP认证和检验点。35，2。死病毒和活病毒“活病毒”是制备灭活疫苗或生产减毒活疫苗的第一阶段。大规模培养和制备生产细菌或病毒菌株。生产过程、生产场所、生产设备和设备中含有大量的活细菌或活病毒生物体，这些被称为“活病毒”。“灭活病毒”是指在制备灭活疫苗时，在第一阶段产生大量活细菌或病毒后，在第二阶段通过向活生物体中加入一定量的甲醛或合适的灭活剂来杀死所有细菌或病毒。“活毒”和“死毒”生产场所、生产设备和器材必须严格分开。脱毒前、脱毒后、脱毒前是指在对人体有致病性的破伤风梭状杆菌和白喉杆菌的繁殖和培养过程中，产生大量的破伤风毒素和白喉毒素。这个阶段是在解毒之前。“解毒后”是指向毒素中加入一定量的甲醛或合适的解毒剂，以去除毒素的毒性，不再具有致病性，并仍保留其抗原性和免疫原性。它被称为“解毒后”。生产场所、生产设备和设备的“前”和“后”解毒应严格分开。血液制品、抗血清和从人和动物组织制备的制品，其生产中使用的原料，如人血浆、动物免疫血清、人和动物器官、组织和组织液，均含有大量的人和动物异种蛋白或细胞活性物质，并具有强致敏性物质。如果没有相应的治疗和处理，它们会引起人类过敏反应或血吸虫病。因此，血液制品、抗血清、人和动物组织在生产和制备产品时必须有专门的生产场所、生产设备和器材，不得与其他生物制品混合。芽孢杆菌产品是由炭疽芽孢杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌和其他含芽孢杆菌的细菌制成的产品。芽孢杆菌是对外界环境抵抗力最强的生命单位。芽孢杆菌可以在自然界存活数十年甚至数百年。在100和20年的70%酒精中，它能耐受2小时以上。低温和干燥对它没有影响。生产场所、生产设备和生产芽孢杆菌产品的设备应专用，并与其他产品严格分开。卡介苗和结核产品的生产场所必须严格分开，生产设备、生产设备和生产菌株必须专用，不得混用。1930年，在德国吕贝克，251名婴儿被注射结核分枝杆菌液体而不是减毒卡介苗，导致72名婴儿死亡，死亡率为28.68%，142名婴儿被感染结核病，感染率为56.5%，这被称为“吕贝克疫苗接种事故”。卫生部1985年关于卫生药品的第11号文件中国医学微生物菌毒种保藏管理办法规定，一类和二类菌株以及强毒菌株是“强毒微生物”。第一类：鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、天花病毒(消灭)、黄热病毒、马脑炎病毒、拉沙病毒、姆斯堡病毒、埃博拉病毒、猴疱疹病毒等。第二类：布鲁氏菌病、炭疽杆菌、肉毒梭菌、麻风病、结核分枝杆菌等。狂犬病病毒(街道病毒)，流行病必须提供高毒性作业区空气阻尼器和缓冲区空气清洁的特殊要求。与其他区域分开，形成一个单独的区域；换衣服，通过两个互锁的门进入。生物安全柜操作；作业区有高压灭菌设备；保持相对于操作区域外部的相对负压，相对压力为-30Pa至-40Pa，缓冲相对压力为-15Pa至-20Pa。生产细菌和有毒物