肠道健康与儿童免疫力VIP

肠道健康与儿童免疫力肠道健康与儿童免疫力 上海交通大学医学院附属新华医院上海交通大学医学院附属新华医院 儿童与青少年保健科儿童与青少年保健科 临床儿科杂志编辑部临床儿科杂志编辑部 盛晓阳盛晓阳 婴幼儿容易出现免疫不平衡婴幼儿容易出现免疫不平衡 Th1 Th2 感染使免疫系统感染使免疫系统 趋向于趋向于 Th1 新生儿免疫系统新生儿免疫系统 倾向于倾向于Th2 Th2 细胞活性细胞活性 与与IgE形成相关形成相关 炎症反应炎症反应 过敏性反应过敏性反应 肠道是重要的免疫器官肠道是重要的免疫器官 淋巴组织占整个肠道组织的淋巴组织占整个肠道组织的 25%40% 肠道内集结了人体肠道内集结了人体 70%的免疫细胞的免疫细胞 清除入侵的病原体清除入侵的病原体 对抗原（感染、疫苗接种）产生免疫记忆对抗原（感染、疫苗接种）产生免疫记忆 区别自身抗原和外来抗原（耐受区别自身抗原和外来抗原（耐受/免疫力）免疫力） 肠道免疫机理肠道免疫机理 肠道益生菌的作用肠道益生菌的作用 黏膜屏障黏膜屏障 生长发育生长发育 维生素维生素 合成合成 胆汁酸胆汁酸 代谢代谢 合成合成 短链脂肪酸短链脂肪酸 降低降低 大肠大肠pH值值 激活激活 免疫系统免疫系统 婴儿肠道免疫功能不足婴儿肠道免疫功能不足 肠壁结构松弛肠壁结构松弛渗透性高渗透性高 屏障功能差，容易漏过过敏原和病原菌屏障功能差，容易漏过过敏原和病原菌 肠腔内正常菌群还未建立肠腔内正常菌群还未建立 对病原菌的获得性免疫尚未建立对病原菌的获得性免疫尚未建立 婴幼儿胃肠道结构不完善婴幼儿胃肠道结构不完善 出生后消化道长度、结构仍在不断变化出生后消化道长度、结构仍在不断变化 长度增加长度增加 绒毛绒毛 细胞间连接细胞间连接 婴幼儿胃肠道功能不成熟婴幼儿胃肠道功能不成熟 胃肠道节律性蠕动还不成熟胃肠道节律性蠕动还不成熟 消化道酶分泌不足或缺乏消化道酶分泌不足或缺乏 肠道正常菌群还未建立肠道正常菌群还未建立 特殊的生理构造特殊的生理构造 胃呈水平位，胃容量小胃呈水平位，胃容量小 贲门括约肌松弛贲门括约肌松弛 幽门括约肌发达幽门括约肌发达 婴儿肠道菌群的来源和建立婴儿肠道菌群的来源和建立 婴儿肠道菌群的建立从出生时开始婴儿肠道菌群的建立从出生时开始 母亲肠道和阴道内的细菌接种到婴儿肠道母亲肠道和阴道内的细菌接种到婴儿肠道 婴儿肠道菌群组成影响因素婴儿肠道菌群组成影响因素 分娩方式：顺产、剖腹产分娩方式：顺产、剖腹产 喂养：母乳、配方奶、辅助食品添加喂养：母乳、配方奶、辅助食品添加 抗生素抗生素 特殊营养素特殊营养素 母亲肠道菌群影响婴儿肠道定植母亲肠道菌群影响婴儿肠道定植 母亲在分娩前母亲在分娩前2个月和分娩后个月和分娩后2个月，分别补充个月，分别补充 鼠李糖乳杆菌鼠李糖乳杆菌+长双歧杆菌长双歧杆菌 副干酪乳杆菌副干酪乳杆菌+长双歧杆菌长双歧杆菌 RT-PCR分析粪便菌落数分析粪便菌落数 产后产后1个月的母亲和婴儿的粪便个月的母亲和婴儿的粪便 6个月婴儿的粪便个月婴儿的粪便 母亲与婴儿双歧杆菌定植有明显的相关性母亲与婴儿双歧杆菌定植有明显的相关性 Influence of mothers intestinal microbiota on gut colonization in the infant. Gut Microbes 2011; 2: 227-233 早期喂养方式影响婴儿肠道菌群早期喂养方式影响婴儿肠道菌群 母乳喂养的婴儿母乳喂养的婴儿 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 5 10 15 20 25 天天 占所有粪便微生物的占所有粪便微生物的% 配方奶粉喂养的婴儿配方奶粉喂养的婴儿 0 5 10 15 20 25 天天 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 占所有粪便微生物的占所有粪便微生物的% 双歧杆菌双歧杆菌 大肠杆大肠杆 菌菌 拟杆菌拟杆菌 分娩和喂养对婴儿肠道菌群影响分娩和喂养对婴儿肠道菌群影响 加拿大加拿大4月龄婴儿肠道菌群月龄婴儿肠道菌群 不同地域对婴儿肠道菌群的影响不同地域对婴儿肠道菌群的影响 瑞典，苏格兰瑞典，苏格兰，德国，意大利，西班牙德国，意大利，西班牙 6周龄婴儿肠道菌群分析周龄婴儿肠道菌群分析 分娩方式、喂养方式影响婴儿肠道菌群分娩方式、喂养方式影响婴儿肠道菌群 不同国家出生对婴儿肠道菌群影响最明显不同国家出生对婴儿肠道菌群影响最明显 北方国家以双歧杆菌为主北方国家以双歧杆菌为主 南方国家更早出现多样化南方国家更早出现多样化 Fallani M, et al. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. JPGN 2010; 51: 77-84 辅食添加对婴儿肠道菌群的影响辅食添加对婴儿肠道菌群的影响 婴儿添加第一种辅食后，肠道菌群有明显变化婴儿添加第一种辅食后，肠道菌群有明显变化 肠道菌群伴随一生肠道菌群伴随一生 100 1万万 100万万 1亿亿 100亿亿 1兆兆 初生期初生期 断乳期断乳期 成年期成年期 老年期老年期 类杆菌类杆菌 真细菌真细菌 厌氧性链球菌厌氧性链球菌 双歧杆菌双歧杆菌 大肠菌大肠菌 肠球菌肠球菌 乳酸杆菌乳酸杆菌 产气夹膜杆菌产气夹膜杆菌 每 克 粪 便 所 含 的 细 菌 数 每 克 粪 便 所 含 的 细 菌 数 益生菌的定义益生菌的定义 WHO的定义的定义 Probiotics are liver microorganisms, which when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the host. 益生菌是活性微生物，当给予适宜数量时，能够给宿主益生菌是活性微生物，当给予适宜数量时，能够给宿主 带来健康益处。带来健康益处。 益生菌（益生菌（Probiotic） 含有足量的活性微生物，可以改变人体微生态，并具有含有足量的活性微生物，可以改变人体微生态，并具有 健康效应的口服补充剂或食物健康效应的口服补充剂或食物 益生菌的命名益生菌的命名 菌属菌属 菌种菌种 菌株菌株 可用于婴幼儿食品的菌种名单可用于婴幼儿食品的菌种名单 2011年年10月，卫生部评估制定月，卫生部评估制定可用于婴幼儿食品可用于婴幼儿食品 的菌种名单的菌种名单 菌种名称菌种名称 拉丁学名拉丁学名 菌株号菌株号 嗜酸乳杆菌嗜酸乳杆菌* Lactobacillus acidophilus NCFM 动物双歧杆菌动物双歧杆菌 Bifidobacterium animalis Bb-12 乳双歧杆菌乳双歧杆菌 Bifidobacterium lactis HN019 / Bi-07 鼠李糖乳杆菌鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus LGG / HN001 益生菌预防坏死性小肠结肠炎益生菌预防坏死性小肠结肠炎 2007年年Lancet首次发表，首次发表，2010年年Pediatric再次发表再次发表 证实益生菌预防早产儿坏死性小肠结肠炎有效证实益生菌预防早产儿坏死性小肠结肠炎有效 11项随机对照研究，项随机对照研究，4项为新完成的研究项为新完成的研究 2176名研究对象，名研究对象，783名为新完成的研究对象名为新完成的研究对象 出生胎龄出生胎龄34周，出生体重周，出生体重1500g 结论：结论： 补充益生菌可降低早产儿坏死性小肠结肠炎发生率补充益生菌可降低早产儿坏死性小肠结肠炎发生率30% 在有合适的益生菌产品时，不必再进行有效性研究在有合适的益生菌产品时，不必再进行有效性研究 Deshpande G, et al. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics 2010; 125: 921; Lancet 2007; 369:1614-1620 益生菌预防坏死性小肠结肠炎益生菌预防坏死性小肠结肠炎 11项研究所用益生菌菌株：项研究所用益生菌菌株： Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidus, Bifidobacteria infantis, Bifidobacterium lactis, Bifidobactorium longum Lactobacillus GG, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei Saccharomyces boulardii (布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌) Streptococcus thermophilus (嗜热链球菌嗜热链球菌) 数量：数量：1 107 6 109 CFU 时间：从出生后第时间：从出生后第1次喂养或出生次喂养或出生7天内开始天内开始 早产儿应用益生菌循证指南早产儿应用益生菌循证指南 菌株的选择：菌株的选择： 最好联合应用乳酸菌和至少一种双歧杆菌最好联合应用乳酸菌和至少一种双歧杆菌 剂量：剂量： 每天每天 3 109 cfu，最好一次给予，最好一次给予 开始时间：开始时间： 从新生儿肠道喂养开始，最好在生后从新生儿肠道喂养开始，最好在生后7天内天内 持续时间：持续时间： 至少到矫正胎龄至少到矫正胎龄35周，或持续至出院周，或持续至出院 Deshpande GC, et al. Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Medicine 2011; 9 :92 过敏性疾病的内在和外部因素过敏性疾病的内在和外部因素 益生菌干预过敏性疾病的时机益生菌干预过敏性疾病的时机 早期补充早期补充HN001减少湿疹减少湿疹 双盲双盲、随机、安慰剂对照研究、随机、安慰剂对照研究 母亲从孕母亲从孕35周口服益生菌或安慰剂，到分娩后周口服益生菌或安慰剂，到分娩后6个月个月 婴儿从出生起口服到益生菌或安慰剂，到婴儿从出生起口服到益生菌或安慰剂，到2岁岁 安慰剂，安慰剂，171例孕妇，例孕妇，159例婴儿，例婴儿，159例完成例完成 HN001，170例孕妇，例孕妇，157例婴儿，例婴儿，144例完成例完成 鼠李糖乳鼠李糖乳杆菌杆菌HN001，6 109 cfu/day HN019，171例孕妇，例孕妇，158例婴儿，例婴儿，152例完成例完成 乳双歧杆菌乳双歧杆菌HN019，9 109 cfu/day J Allergy Clin Immunol 2008;122:788-94 早期补充早期补充HN001减少湿疹减少湿疹 2岁时岁时的累积湿疹的累积湿疹发病率减少发病率减少 早期补充早期补充HN001减少湿疹减少湿疹 观察到观察到4岁岁 安慰剂安慰剂 143/159，HN001 136/157，HN019 146/158 Clinical 82(5):375-82. 总细菌数量 双歧杆菌数量 益生元降低婴儿大便益生元降低婴儿大便PH值值 Prebiotic supplementation in full-term neonates A systematic review of randomized controlled trials. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163(8):755-764 1 0.00 1 3.0 Estudio, ao, poblacin RR (95% CI) RR (95% CI) Peso (%) Ben Xiao Ming, 2004 Zieggler, 2007 Decsi, 2005 Moro G, 2006 Costalos, 2008 0.81 (0.62, 0.88) 0.64 (0.44, 0.82) 0.46 (0.31, 0.63) 0.89 (0.41, 1.24) 0.39 (0.08, 0.42) 0.46 (0.30, 0.62) 100.00 48.80 10.89 8.75 10.16 24.40 100.00 异质性异质性 X2=3.9, p 0.22X2=3.9, p 0.22 Z rrZ rr- -1=5.4, p 0.0011=5.4, p 0.001 益生元减少婴幼儿胃肠道症状益生元减少婴幼儿胃肠道症状 Gutirrez-Castrelln; Mayorga-Buitron JL. Centro Cochrane