肠道菌群与呼吸道免疫

肠道菌群与呼吸道免疫深圳市儿童医院王文建呼吸道感染的发生取决于机体防御功能的下降和病原菌的存在。 呼吸道黏膜屏障的完整、纤毛运动和黏液清除系统、打喷嚏、咳嗽反射和吞咽功能是呼吸道对抗排除外来异物和细菌的重要方法，在此减少条件下病原菌扎根于呼吸道是免疫因素无关的防御机制。 呼吸机的免疫功能分为非特异性(固有免疫)和特异性(自适应免疫)免疫功能。 呼吸机的适应性免疫反应由抗体和免疫淋巴细胞介导。 与全身免疫反应相比，呼吸道免疫反应具有相对独立性，属于黏膜免疫反应范畴，黏膜免疫系统是广泛分布于胃肠、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及部分外分泌腺体的淋巴组织，是发挥局部免疫功能的主要场所，其中肠道是生物体内最大的免疫器官。 各部位的粘膜免疫不孤立，相互密切相关，肠道粘膜免疫系统中激活的t细胞和b细胞到达多个粘膜相关淋巴组织(包括肠道、呼吸器官、生殖器官等)，对同一抗原发挥免疫反应称为共同粘膜免疫系统。中医理论“肺与大肠表里”快速揭示肺与胃肠的相关性。 现代医学也发现哮喘和慢性阻塞性肺疾病等多种慢性肺病患者并发炎症性肠病(IBD )和肠道易激综合征等胃肠疾病(IBS )，成人IBD患者约50%和1/3的IBS患者没有明显的急性慢性呼吸道疾病史，发现肺部炎症和肺功能障碍也时常存在的哮喘患者有肠黏膜功能和结构的改变，COPD 消化道菌群组成和功能的变化通过黏膜免疫系统影响呼吸道，呼吸道菌群紊乱也通过免疫调节影响消化道，这种肠道与肺部相互影响的作用称为肺肠轴(gutlung axis )。肠道菌群是诱导出生后免疫系统成熟与免疫反应平衡的基本(原始)因素，肠道相关淋巴组织(GALTs )是抗原呈递细胞的抗原呈递部位，其结构影响淋巴细胞功能的是炎症和免疫耐受的诱导等， 发现全身70-80%免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中的GALTs的生成和成熟需要肠道菌群参与CD4 T细胞、调节性t细胞、Th1或Th2反应、Th17 T细胞的扩增。 肠道菌群通过增加肠道外t细胞的数量、产生短链脂肪酸、增强口服耐受性、控制炎症等途径来影响全身免疫系统。 双歧杆菌通过刺激免疫细胞分泌白细胞介素-1(IL-1 )和IL-6，可促进b淋巴细胞的分化成熟，增强NK细胞的杀伤功能和t淋巴细胞的增殖。 肠道菌群的作用可以总结为促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟刺激肠道分泌sIgA参与口服免疫容忍的形成，平衡细胞因子的合成和释放，调节肠道免疫反应，抑制肠道黏膜过度炎症因子的产生肠道菌群增强了感染的防御和肠道屏障功能，外来病原菌和条件病原菌的入侵具有较强生物拮抗作用的肠道细菌代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA )影响白细胞向炎症的转移和破坏病原微生物的能力，这种作用是通过细胞因子、花生酸类和细胞趋化因子的生成来实现的。 肠道菌群也参与肠外组织的抗感染过程，目前许多研究都是肠道菌群在肺部感染中的免疫作用。 肺组织门诊感染的早期固有免疫是肠道菌群通过NOD样受体进行系统调节，肠道菌群通过调节肺树突状细胞来控制IgA的生成。 最新研究表明，缺乏肠道菌群的小鼠除肺部肺炎克雷伯菌能力有明显缺陷，同时IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)等炎症因子减少，肠道细菌影响肠道外其他器官黏膜的抗菌功能。 通过消化道Th17的免疫功能由肠道菌群的组成成分调节，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌急性肺部感染模型观察肠道分节丝状菌(SFB )的含量对宿主肺部的防御作用，他们在感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染小鼠前给予不同量的SFB，观察指标为细菌载重量， 包括肺泡灌洗液细胞数、细胞类型和细胞因子浓度等，缺乏SFB的小鼠发现较重的肺部炎症，肺部细菌积载量、肺部炎症和死亡率明显升高，肠道有SFB的小鼠经肺部Th17的免疫因子在感染后上升， 肠道中无SFB的小鼠SFB后通过肺部Th17的免疫因子也增加，结果表明肠道菌群，尤其是SFB能够促进通过肺部Th17的免疫反应，对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。 Schuijt等人除去C57BL/6小鼠肠道细菌后，通过鼻腔滴入肺炎球菌制备呼吸道感染，接着移植到肠道菌群中，观察炎症指标和肺泡吞噬细胞的功能变化，结果表明粪菌移植后小鼠肺部细菌的载重量和肿瘤坏死因子、白细胞介素10等炎症指标有好转倾向， 缺乏正常菌群的小鼠肺泡灌洗液中巨噬细胞全基因图像显示代谢途径的提高，这与反映细菌多糖和多聚酸反应减弱的对照组相比，肺泡巨噬细胞对肺炎球菌的吞噬功能降低的研究结果表明，正常肠道菌群在呼吸道肺炎球菌感染过程中具有保护作用，肠道菌群在肺炎球菌感染过程中具有保护作用肠道菌群对呼吸道的作用不仅能调节肺部的抗菌免疫力，而且肠道菌群还能促进肺部的抗病毒防御功能：动物模型显着降低无菌小鼠和抗生素处理小鼠对流感病毒的先天性和获得性免疫反应，肠道共生菌能刺激炎性小体， 通过诱导先天性免疫分子可以提高机体抗病毒免疫反应的流感病毒感染肠道菌群通过提高Toll样受