糖皮质激素构效关系

肾上腺皮质激素，2020/5/23。2，琼斯，秋春兰，2020/5/23，3，激素hormone:音译为激素，在希腊语中，意思是“颤抖运动”，是所有内分泌腺体分泌的生物活性物质的统称。它们具有效果大、活性高、使用量低的特点，可以广泛调节身体的生理功能。第1节概述，2020/5/23，第4，1部分概述，肾上腺皮质刺激激素，类固醇性母核，又称“类固醇激素”。另外，源于胆固醇代谢，被称为“类固醇激素”。2020/5/23，5，1，肾上腺解剖学结构图，2020/5/23。6，2，肾上腺皮质分泌激素，盐皮质激素15%:醛固酮，脱酸皮质酮等。由RAS系统控制，糖皮质激素78%:氢化可的松，可的松等。由垂体皮质激素(ACTH)控制。临床上常用的是这种激素。性激素7%: DHEA，DHT，雌二醇等。垂体促性腺激素调节。2020/5/23，7，3，肾上腺皮质激素分泌调节，精密调节完美功能，2020/5/23。8、0、12、8、16、4、20、24、t (h)、corticosteroidbloodlevel、9，结构-活性关系，共同结构特征：类固醇母核21碳C4-5具有双键C3，酮基C17需要二碳侧链(C20羰基和C21羟基)进行生理活性，2020/5/23，10，盐皮质激素的结构，C17与羟基C11无氧(11-脱氧皮质酮)或C18结合，形成内脂环(醛固酮)。水和盐的代谢比较强，因此，2020/5/23，11，糖皮质激素的结构，结构特征：C17中有酮基或羟基(酮基羟基羟基，提高活性)的羟基C11强化糖代谢作用，旧名，2020/5/23，12，半合成糖皮质激素的特性，结构修饰：1，双键：C1和C2之间引入了双键，可的松，氢化可的松，氢化可的松，提高了糖代谢和抗炎作用，水盐代谢略微减弱，2020/，13，2，甲基：C6中引入甲基，氢化可的松为甲法隆，抗炎作用提高，胡须代谢减弱。强的松龙，半合成糖皮质激素的结构特征，2020/5/23。14，3，羟，甲基：C9引入氟，C16引入甲基或C16引入-羟基，氢化泼尼松分别为地塞米松和转氨酶，抗炎作用显着提高，对糖代谢的影响很小，几乎无汞盐代谢效果，药物，dexamethasone，traansetron，半合成糖皮质激素的结构特征，2020/5/23，15，4，氟：氢可的松的9位引入氟，氟可的松，抗炎作用提高，水钠保留效果提高。6 和9 都引入了氟，就容易成为氟，也有不这样的情况。氟容易，半合成糖皮质激素的结构特征，2020/5/23。第16，2节糖皮质激素、糖皮质激素(GC)等药物广泛使用，与容量密切相关。GC主要影响生理剂量下的物质代谢过程。糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢及水、电解质代谢等生理作用。压力容量下：通过允许作用适应内外环境变化的刺激超生理容量：除了影响代谢外，还具有抗炎、免疫抑制、抗冲击等重要的药理作用，但超生理容量GC对物质代谢的影响会引起很多副作用。2020/5/23，17，【生理效应及其对物质代谢的影响】，生理量主要为物质代谢1。糖代谢：糖原糖原血糖2。蛋白质代谢：加速分解，抑制合成3。脂肪代谢：短期无影响，分解和合成抑制。使用长时间激活四肢的皮下酯酶提高血脂，脂肪在万月重新分配面部、水牛背部、心脏性肥胖。原因：糖原生成促进葡萄糖分解减少体内葡萄糖利用的时候：诱导，增加糖尿病。生理重要性：压力时充分利用非糖物质供应，减少身体其他组织对糖的使用，葡萄糖优先于CNS。，部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨骼大量使用的结果：胸腺、淋巴腺萎缩免疫低下、消瘦、皮肤薄、骨质疏松、伤口不愈合、尿氮负氮平衡预防：蛋白质同化激素、苯丙氨酸诺龙、苯丙氨酸诺龙，18，4，核酸代谢影响敏感组织的核酸代谢，通过诱导某些mRNA的合成，使物质代谢。5、水及电解质代谢产生弱盐皮质激素等效果，促进钠的排出，提高过滤率，拮抗ADH，引起利尿作用。可以抑制钙和磷的肠吸收和肾小管重吸收，引起低钙血症。长期使用会导致骨质疏松。生理效应及其对物质代谢的影响，2020/5/23，19，6，抗应激效果腺病(慢性肾上腺皮质功能不全综合症)的治疗基础，生理效果和对物质代谢的影响，2020/5/23，20，药理作用，1，抗炎药物2，免疫抑制，抗过敏效果3，抗毒效果4，抗冲击效果5，对血液成分的影响6，中枢效果7，其他效果，2020/5/23，21，1，消炎药特征：(1)强力(2)非特异性消炎药(3)抑制炎症药的初始阶段：抑制毛细血管扩张，减少毛细血管通透性，减少渗出、水肿、白细胞浸润和吞噬反应，从而减少红色、水肿、热、吞噬反应炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增殖，延迟肉芽肿组织的生成，防止粘连和瘢痕形成，缓解后遗症。药理作用，2020/5/23，22、炎症反应和糖皮质激素抗炎作用的双重性，炎症损伤和后遗症防御和修复炎症反应缓解，预防后遗症抗炎作用，药理作用，2020/5/23。23，药理作用机制，1，受体机制-基因效应，GC受体的结构图，与基因转录激活相关，受体复合物的电位相关2020/5/23。24，基因效果图，皮质激素糖皮质激素受体热休克蛋白亲免疫蛋白，2020/5/23。25，药理作用机制，2，抗炎机制以受体介导的基因效应调节转录，抑制抗炎药物的产生和释放。GC诱导的脂素和反式酶素可以抑制PLA2的活性，减少花生四烯、前列腺素释放、抗炎药物等炎症介质的释放。另外，诱导血管紧张素、分解二甲壳素、抑制抗炎药物、生成细胞因子和粘附分子表达：GC抑制多种白细胞介素、TNFa、干扰素等的表达，减少炎症部位白细胞渗透，降低通透性，抑制纤维增殖和淋巴细胞分化，抑制慢性炎症的抵抗力。NO合成抑制：NO是增加渗出，引起水肿和组织损伤的炎症因子之一。NOS无催化合成，GC能抑制其表达。其他因素：2020/5/23，26，药理作用，1，抗炎药物2，免疫抑制，抗过敏效果3，抗毒效果4，抗冲击效果5，对血液成分的影响6，中枢效果7，其他效果，2020/5/23，27，2，免疫抑制及抗过敏反应免疫反应：在抗原刺激下，身体免疫系统发生的一系列变化。GC对免疫系统的抑制作用：影响免疫反应的不同部分：巨食抑制抗原的吞噬作用和处理；随着人的淋巴细胞转移到血液以外的组织，血液内淋巴细胞的数量迅速减少。低剂量抑制细胞免疫(t细胞介导)；大容量干涉体液免疫(b细胞介导)抑制b细胞转化为浆细胞的过程，减少抗体的产生。抑制过敏介质的生成，减少病理反应，预防过敏。药理作用，2020/5/23，28，3，冲击过量剂量时防止冲击。: 心血管敏感性、兴奋性心脏、心肌收缩力为抗炎、免疫抑制和抗内毒素综合结果；降低血管对特定血管收缩物质的敏感度，扩大因抽筋收缩的血管，恢复微循环血流动力学正常，改善休克状态。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。提高身体对细菌内毒素的耐受性，但不能直接中和或消灭内毒素，外部毒素没有效果。2020/5/23，29，4，其他作用(1)解热：调节热源诱导体温，稳定溶酶膜，减少热源释放(2)血液造血系统：骨髓造血刺激中性粒细胞增加，但移动，抑制吞噬作用，炎症部位的侵袭和吞噬作用减弱。红细胞及血红蛋白含量增加，血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。抑制淋巴组织会减少肾上腺皮质功能亢进的淋巴细胞，淋巴组织萎缩。药理作用，2020/5/23，30，4，其他作用(3)骨：抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，骨炎不沉着，骨形成障碍，导致骨质疏松。钙促进尿中排泄，减少骨炎，减少骨质疏松症的发生，药理作用，2020/5/23。31，4，其他作用(4)对中枢神经系统的影响会影响认知能力和精神行为，中枢神经系统的兴奋性(减少大脑的GABA水平)也会引起迅速、焦虑、行动增加、兴奋、失眠，甚至焦虑、抑郁、其他程度的躁狂症等异常行为。孩子们使用大容量时容易抽筋。2020/5/23，32，4，其他(5)对胃肠道的影响提高胃酸和胃蛋白酶的分泌，增进食欲，促进消化。由于对蛋白质代谢的影响，胃粘液分泌减少，上皮细胞交换率减少，胃黏膜的自我保护和修复能力减弱。长期应用有诱发或恶化溃疡形成的危险。药理作用，2020/5/23，33，体内过程，吸收：脂溶性高，口服，注射容易吸收；局部用药量大会产生全身效果。分布：全身分布。吸入血液后，10%为玻璃型，其他90%与血浆蛋白结合(其中80%与皮质激素转运球蛋白CBG结合)；肝脏中的CBG合成，性激素可以刺激合成。肝、肾疾病、自由GC增加。怀孕期间自由GC减少。代谢：肝还原代谢(a-环C4-5双键)；肝功能不好的时候，代谢效果会变慢。苯巴比妥、苯妥英钠一起使用，加速新陈代谢。为什么？2020/5/23，34，体内过程，4，排泄：90%以上在48小时内出现在尿液中，尿液中的代谢产物可以反映17-羟考酮，17-羟考酮丁的肾上腺-垂体功能。根据作用时间，GC具有短效果36h: dexamethasone，2020/5/23，35，重症感染替代疗法自身免疫病和过敏性休克血液病的局部应用，糖皮质激素的临床应用，2020/5/23。36，1，严重感染，目的：消除有害炎症，过敏反应，迅速缓解症状，预防重要器官损伤，帮助患者度过危险期。适应证：严重的毒性感染，伴有休克。没有抗菌性，身体的防御功能下降，必须充分使用抗生素。严重的病毒感染。严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎、日本脑炎将缓解症状。如果没有抗病毒效果，一般病毒感染不使用渗出性炎症治疗，预防后遗症。2020/5/23，37，2，替代疗法，适应症：急性和慢性肾上腺皮质功能减退新皮层危机Addisons疾病垂体前叶功能减退(ACTH释放减少)肾上腺切除术后目的：小剂量，维持生理需要。2020/5/23，38，3，自身免疫疾病及过敏性疾病，自身免疫疾病选择糖皮质激素治疗有缓解症状的作用，撤离后容易复发。过敏性疾病中，糖皮质激素通过免疫抑制效果，可以迅速缓解组织损伤和炎症症状，但在定药后容易复发。预防器官移植的免疫排斥反应与其他免疫抑制剂一起效果良好。2020/5/23。39，4。抗冲击，感染中毒性休克糖皮质激素为首选。以有效的抗菌治疗为前提，早在短时间内，大量突击应用摆脱微循环和休克状态，直到抗菌药物被禁用为止。高烧和心率较快的阿托品(阿托品)为首选，GCS在低血压补液、补血、电介质障碍矫正效果不好时超剂量(机制)？)心因性治疗要根据病因进行治疗。2020/5/23，40，5，其他，呼吸系统疾病支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的急性恶化，缓解炎症，降低气道过敏，控制哮喘症状等。肾脏疾病慢性肾炎及肾病综合征首选药物心血管疾病急性心肌梗塞，顽强的房室传导阻滞，顽固的心力衰竭，严重毒性心肌炎，急性非特异性心包炎等加GC，消除过敏，提高抗毒素，心脏功能，2020/5/23。41，5，其他，血液病对急性淋巴细胞白血病，特别是儿童急性淋巴细胞白血病有良好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏及血小板减少症也有效。用于皮肤、关节湿疹、接触性皮炎、银屑病1%普鲁卡因注射的醋酸酯：肌内注射、关节膜炎、角膜炎、角膜炎、红膜炎等前炎症的局部穴位注射，可用于脉络膜炎、视网膜炎等眼后炎症，全身或球后注射，2020/5/23，2020，42，两个主要方面：长期，大容量使用引起的副作用停止反应，2020/5/23，43，副作用，(a)长期大量使用产生的副作用1，物质代谢和胡须代谢障碍，“医源性肾上腺皮质功能亢进综合症”:Cushing综合征满月脸，水牛等，心源性肥胖，皮肤薄，工作力症，痤疮，多毛，多毛。静药后可以自行退，必要时应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白减肥等。2020/5/23，44，2020/5/23，45，满月脸，水牛等，心源性肥胖，2020/5/23，46，2，诱导或扩大感染：糖皮质激素可以抑制身体的防御功能，通过长期应用引起感染或扩散身体的潜在病变。尤其是那些因原疾病而抵抗力下降的人更容易受到静止的结核病扩散和恶化。必要时要使用抗结核药。副作用，2020/5/23，47，3，消化系统并发症：可能引起或恶化胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔。对一些患者可能引起胰腺炎或脂肪肝。4、心血管并发症：长期应用会引起高血压和动脉硬化。5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟：更多地出现在儿童、老人、绝经女性身上，严重的人可能会自发性骨折。股骨颈坏死也可能发生。抑制生长激素分泌，实现负氮平衡，也会影响生长发育。也可能导致孕妇畸形。6、其他：精神异常。精神病或癫痫的病史被停用或谨慎。白内障青光眼停用，副作用，2020