NF-KB信号通路综述PPT课件

-，1，文献综述，核因子-B信号通路，-，2，IKK复合物上游信号B激酶的主要内容，背景介绍结构和激活方式B蛋白在核因子-B转录调控中的作用，-，3，1。背景介绍，1。核因子-B信号通路2。核因子B家族3。IB蛋白家族4。核因子- B激酶复合物核因子-B信号通路激活对肿瘤发展的影响，4。背景1。核因子- B信号通路，最基本的核因子-B信号通路，包括受体和受体近端信号衔接蛋白、核因子-B激酶复合物、核因子-B蛋白和核因子-B二聚体。当细胞受到各种细胞内外刺激时，IB激酶被激活，导致IB蛋白磷酸化和泛素化。然后IB蛋白被降解，核因子-B二聚体被释放。然后核因子-B二聚体被各种翻译后修饰进一步激活并转移到细胞核。在细胞核中，它与靶基因结合以促进靶基因的转录。-，5，核因子-B经典和非经典信号通路，核因子-B经典信号通路和非经典信号通路的主要区别在于核因子-B经典信号通路中，IB蛋白的降解释放核因子-B二聚体。在NF-B的非经典信号路径中，通过处理P100到P52来激活信号路径。-，6，NF-B家族，背景2，NF-B家族由P50，P52，P65，c-Rel和RelB五个成员组成。它们分别由NFKB1、NFKB2、RELA、REL和RELB基因编码。它们都有一个N末端的Rel同源结构域，负责与DNA的结合和二聚化。此外，在P65、c-Rel和RelB中，有一个转录激活区TAD，它在调节基因表达中起着积极的作用。P50和P52没有转录激活区，它们的同源二聚体可以抑制转录。-，7，核因子-B二聚体存在方式，核因子-B二聚体结合到核因子-B蛋白核因子-B二聚体结合到核酸核因子-B二聚体结构氨基端是免疫球蛋白相似区，它对某些形式的B位点具有选择性。核因子 B的C端疏水区提供了核因子B亚基之间的连接。一般来说，核因子B以二聚体的形式存在，其二聚体以两种方式存在。-，8，背景3，IB蛋白家族，IB蛋白家族包括7个成员：IB，IB，IB，IB，Bcl-3，p100和p105。功能：与细胞质中的核因子-B二聚体结合，在信号反应中起重要作用。IB蛋白的结构特征：有锚蛋白重复区(即多个紧密连接的钩状重复序列，每个重复序列包含33个氨基酸)。-，9，背景4，IB激酶复合物，IK/IKK1 (Chuk) IK/IKK2 (IKKB)调节亚单位NEMO在特定的核因子-B信号通路中，IK和IK是选择性需要的。-，10，背景5，核因子- B信号通路激活对肿瘤发生和发展的影响，1。核因子- B信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。nf- b诱导的GADD45和(生长抑制性DNA损伤基因)的下调是许多肿瘤细胞逃避凋亡机制的关键步骤。”。核因子- B还可以上调细胞周期蛋白1(CCNDI)和其他基因的表达，促进细胞生长。”。nf- b的激活可明显促进肿瘤转移。”。2.核因子- B信号通路激活对肿瘤发生和发展的抑制作用。RelA(p65)亚单位在p53介导的细胞凋亡中起重要作用，11、许多细胞外刺激信号可引起核因子-B信号通路的激活，如促炎细胞因子肿瘤坏死因子-、白细胞介素-1、细菌脂多糖、T细胞和B细胞有丝分裂原、病毒双链核糖核酸和各种物理化学压力等。”。尽管由这些细胞外刺激产生的早期细胞内信号通路不同，但通常认为由大多数这些细胞外刺激引发的信号反应最终将激活IKK复合物。连接蛋白在这一传递过程中起着重要作用。IKK建筑群的上游信号，12。在许多NF-B信号通路中，许多信号中间体是常见的，尤其是IKK复合物的上游信号。不同的信号路径可以使用一些公共信号元件来激活和禁止路径。TRAFsTNF受体相关因子IKK复合物的上游信号衔接蛋白RIPs，受体作用蛋白TAK 1 TGF-活化激酶1IKK复合物激酶NIKNF-B诱导激酶、13，1。肿瘤坏死因子受体相关因子TRAFs 和肿瘤坏死因子受体相关因子TRAFs家族成员是一大类细胞内衔接蛋白，可直接或间接结合多种肿瘤坏死因子和白细胞介素-1/肿瘤坏死因子受体样受体家族成员。介导多种下游信号通路的信号传导，包括核因子-B信号通路。从而影响细胞的存活、增殖、分化和死亡，并参与多种生物过程的调节。流量是几乎所有核因子-B信号通路中的关键信号中间体。TRAF蛋白家族：TRAF蛋白家族有7个成员，即TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6和TRAF7。-，14，TRAF蛋白在结构上有很高的同源性，同源性一般在30%以上。其特征结构是所有成员在羧基端都有一个C-末端TRAF结构域，即包括一个螺旋结构，它介导同型和异型蛋白质之间的相互作用。此外，TRAF2-7的N-末端具有环指结构，其可以充当E3泛素连接酶，即泛素被转移到靶蛋白。在无名指结构后，有5-7个锌指结构域，TRAF蛋白结构，-，15，TRAFs功能，1。通过TRADD、TRAF2和肿瘤坏死因子-受体TNFR1的结合，信号被向下传递以激活IKK。在这个过程中，它的无名指区是E3连接酶所必需的。然而，其具体机制有待进一步研究。在肿瘤坏死因子受体1信号通路中，如果只有肿瘤坏死因子受体2或肿瘤坏死因子受体5被敲除，核因子-B信号通路的激活仍会发生。然而，TRAF2和TRAF5的双重敲除将导致NF-B信号通路中IKK复合物激活的缺陷。因此，在肿瘤坏死因子受体1信号通路中，需要TRAF2和TRAF5的联合作用。在toll样/il-1信号通路中，TRAF6可以与受体复合物相互作用来激活IKK。然而，TRAF6的E3连接酶的作用机制还需要进一步证明。因此，TRAF2、TRAF5和TRAF6在激活核因子-B信号通路中的IKK复合物中起重要作用。此外，TRAF3也是TRAF蛋白家族成员中更广泛的研究成员。TRAF3是一个经典的信号通路，它可以介导核因子-B以及非经典的信号通路。在经典的信号通路中，它可以直接与受体相互作用来激活IKK复合物。在非经典信号通路中，TRAF3通过NIK激活IKK(核因子-B诱导的激酶)，从而激活信号通路。在某些情况下，TRAF3可以诱导NIK泛素化和降解，并抑制信号通路的激活。然而，此时，其他TRAF家族成员可以介导TRAF3的降解，导致NIK的积累和激活，并促进非经典信号通路的正激活。因此，TRAF蛋白在经典和非经典信号通路中诱导IKK激活中起重要作用。RIPs 受体作用蛋白，RIPs是经典NF-B信号通路中的关键衔接蛋白。RIPs可通过蛋白结合区直接作用于信号通路的上游，并通过与NEMO结合激活IKK复合物。此外，在大多数依赖于TRAF的信号路径中，都会涉及到rip。RIP蛋白家族有7个成员，分别为RIP1-7。RIP蛋白的结构特征是丝氨酸/苏氨酸激酶保守区。-，19，RIP1，RIP1具有死亡结构域，其可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域之间的相互作用。RIP1不仅可以招募IKK复合体，还可以激活IKK复合体。RIP1激酶区对IKK激活不是必需的，其一般功能是组装信号复合元件，通过NEMO寡聚化和IKK自磷酸化诱导IKK复合物激活。RIP1仅出现在NF-B经典信号通路中，而在CD40或LTR介导的非经典信号通路中不需要RIP1。-，20，RIP2，RIP2包括一个C-末端半胱天冬酶活性和募集区(CARD)，其介导受体和衔接蛋白之间的相互作用。该CARD区还使RIP2在一种特殊的核因子-B信号通路，即抗原受体信号通路中发挥重要作用。在抗原受体信号通路中，BCL10和CARD11是含CARD的蛋白质，它们在激活抗原受体信号通路中的IKK方面起决定性作用。该信号路径需要RIP2。类似地，NOD-LRR家族的成员，细胞内结构识别受体，也属于含CARD的蛋白质，并且需要RIP2来激活IKK。与RIP1相似，RIP2激酶区对IKK的激活不是必需的。在NF-B经典信号通路中，RIP2与TAK1和TRAFS相互作用，直接诱导NEMO的泛素化和下游信号通路的激活。在核因子-B信号通路-21中，RIP3具有与RIP1相同的功能，因为它具有与RIP1相同的功能基序(RHIM)。然而，在信号路径中，RIP3远不如RIP1重要，因为当RIP3缺失时，大多数NF-B信号路径是正常的。在特殊情况下，RIP3可能影响和阻碍由RIP1诱导的核因子-B信号通路的激活。RIP蛋白概述：RIP1(作为一个死亡结构域和NEMO衔接蛋白)和RIP2(作为一个对NEMO衔接蛋白的卡片)在一些NF-B经典信号通路中发挥相似的作用。 RIP蛋白通过与NEMO结合来募集IKK复合物。IKK复合物的激活直接由NEMO的寡聚化或泛素化依赖机制介导。TAK1/NIK TGF 激活激酶1/NF-B诱导激酶，TAK1和NIK作为IKK激酶出现在NF-B信号通路中。其中，TAK1涉及经典信号路径。在非经典信号通路中，NIK可以诱导IKK的激活和P100的磷酸化。TAK1TAK1通常参与RIP蛋白激活IKK的信号通路(如抗原受体和NOD-LRR信号通路)。但其机制尚不清楚。主要表现为：在不同的经典信号通路中，TAK1基因被敲除，NF-B信号通路的激活会有不同程度的缺陷。(2)尚不清楚TAK1是直接还是通过介体激酶(如MEKK3)作为IKK-K介导IKK激活。通过许多相同的信号中间体，LTR介导的IKK激活不需要TAK1。因此，我们需要对TAK1的作用机制进行更深入的研究。-，23，NIK NIK，主要负责在不存在RIP蛋白的情况下激活NF-B的非经典信号通路。NIK可以被直接磷酸化以激活IKK。NIK由结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2(E3连接酶)调节。当TRAF蛋白、细胞间黏附分子1和细胞间黏附分子2降解时，可引起NIK积累和细胞间黏附分子激活。概述在核因子-B非经典信号通路中，TRAF和NIK可以在无NEMO的情况下完全激活IKK，从而激活信号通路。 TRAF、RIP和TAK1在NF-B经典信号通路中都是必需的。-，24，IKK对核因子-B信号通路的激活非常重要。因此，了解IKK活性的调节已成为掌握核因子-B信号通路激活的核心。1.IKK综合大楼2。IKK激活3。IKK酶底物，三。B激酶结构和激活方式，-，25，1.IKK复合物，* IK(也称为IKK1)，85kD*IKK(也称为IK2)，87kD*NEMO(也称为IK)，48kD，具有高度序列同源性和相似结构。它在N-末端含有蛋白激酶区，在中间区域含有亮氨酸拉链区(LZ)和螺旋-环-螺旋(HLH)，包括在C-末端附近的大螺旋和亮氨酸拉链区。虽然一些实验证明IKK复合物可能含有其他一些成分，如IKK相关蛋白1 (IKKP1)、丝裂原活化蛋白激酶1 (MEK1)、核因子-B诱导激酶(NIK)和调节蛋白IKAP等。需要进一步的证明。IK: IK在经典的核因子-B信号通路中不是必需的。在核因子-B激活转导通路和核因子-B受体激活因子引起的核因子-B激活改变通路中是必需的。IKK的缺失会导致许多发育缺陷。IK: IK是促炎因子刺激核因子-B激活的主要激酶。当被肿瘤坏死因子和白细胞介素-1刺激时，IKK缺陷细胞不会引起核因子-B的活化。激活IKK对于避免由于缺血或充血引起的严重炎症反应而导致的多组织功能丧失是必要的。NEMO:在经典的核因子B信号路径中需要NEMO。NEMO可能通过与IK和IK的直接相互作用来介导IKK复合物的组装，也可能促进IB蛋白与IKK激酶复合物的相互作用。-，27，IKK复合体组件，IK，IK和NEMO一起形成IKK复合体 (NEMO 2 IK 1 IK 1) 2。IKK和IK可以通过亮氨酸拉链区形成二聚体，即IK: IK异二聚体。事实上，IKK和IKK也有它们的同二聚体，但是它们在正常条件下很难存在。通过IKC末端的NBD区，IKK和IKK可以与NEMO结合，结合位点是第一螺旋结构的47-80个残基。IKK与NEMO的结合亲和力高于IKK。虽然IKK复合物的核心成分仅包括IK/IK/NEMO，但有两个非常重要的特征需要我们注意：激酶伴侣蛋白HSP-90/Cdc37。研究证明，伴侣蛋白HSP-90与IKK复合物结合，伴侣蛋白HSP-90的抑制剂可以抑制IKK复合物的活化。因此，可以说IKK复合体的激活需要热休克蛋白-90。因为热休克蛋白-90还与核因子-B信号通路中的其他激酶结合，所以在IKK复合物的激活中，Cdc37逐渐取代了热休克蛋白-90。ELKS(转录激活子ETS样蛋白)。它被用作IKK复合体的调节成分。然而，它对IKK情结的重要性仍需进一步证明。激活IKK，激活IKK复合物首先需要IKK亚单位的T-环丝