中+药、天然药物注册技术要求及常见问题分析（药学部分）+田恒康.ppt

中药、天然药物注册技术的要求和常见问题分析(药学部分)、田恒康、药品注册管理方法(征求意见稿)、药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请和再注册申请。 药品注册管理方法(征求意见稿)、新药申请是指中国国内未销售的药品注册申请。 已上市药品改变剂型，改变用药途径，增加新适应症的药品注册按新药申请手续申报。 仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局颁布正式标准的药品注册申请。 进口药品申请是指国外生产的药品在中国国内销售的注册申请。 补充申请是指在新药申请、仿制申请或者进口药品申请被批准后，变更、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 再注册申请是指药品批准证书过期后申请人计划继续生产或进口该药品的注册申请。 药品注册管理方法(征求意见稿)已经发售的药品的剂型改变了，但是不改变用药途径的注册申请必须由原剂型认可证明书的所有者申报。 采用新技术、新方法和新材料，可以提高药品质量、减少不良反应、降低成本，而且与原始剂型相比具有明显优势的剂型除外。 自中药保护品种申请受理之日起，停止该品种仿制申请的受理。 药品注册管理方法(征求意见稿)，国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，系统评价药品的安全性、有效性和质量控制性，评价上市价值和风险，并决定是否同意上市该药品。 药品注册管理方法(征求意见稿)，药物临床前的研究应参照国家食品药品监督管理局发表的技术指导原则进行。 申请人采用其他评价方法和技术进行试验，必须提供证明其科学性的资料。 按照药品注册管理方法(征求意见稿)、仿制药申请、评价进行临床试验。 如果需要以技术和标准控制药品质量，应进行临床试验。 在补充申请过程中，如果市售药品的生产技术等发生重大变化，应进行临床试验。药品注册管理方法(征求意见稿)、国家食品药品监督管理局对从国内未出售的植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂、新发现的生药及其制剂可以进行特别审查的国内外未经批准出厂的化学原料药及其制剂， 生物产品治疗艾滋病的新药恶性肿瘤，治疗罕见疾病等疾病药品的新药上市了，治疗无法有效治疗的疾病新药的突发事件的应急处理所需的药品。 药品注册管理方法(征求意见稿件)、药品现场生产检验以确定的生产技术为基础，现场检验三批样品的批量生产过程。 药品注册管理方法(征求意见稿)应当由补充申请人参考相关技术指导原则，评价影响产品质量的程度，选择补充申请的途径。 药品注册管理方法(征求意见稿)，在新药批准期间，新药的注册分类和技术要求相同的活性成分的制剂在国外上市不变。 在新药审批期间，其注册分类和技术要求不会因国内药品生产企业申报的相同活性成分制剂在我国上市而改变。 在中药、天然药物注册技术要求、药学研究方面，制备技术质量标准稳定性对照品、一、制备技术研究、(一)原料预处理、一、原料鉴定和检测原料鉴定都是中药研究、生产的重要第一步，是保证中药制剂质量的前提。鉴定和检验依据为药典标准部、局颁布的药品标准部、自治区、直辖市颁布的药品标准、原料预处理、2、要求特殊原料认可文号管理的原料提供采购单、生产资格证明等毒药来源于濒危物种的药物注意源合法性和生产可持续性，国家重点保护野生药物种类清单收容野生药物种类76种、虎骨、豹骨、塔班角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、蟾蜍油、金钱白花蛇、乌吊蛇、蕨蛇、朝霞蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、关黄柏、血泊、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、芦笋、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉原料预处理、2、药材炮制与加工精制炮炙粉碎、(2)剂型选择、1、剂型研究的意义剂型是药物应用的必要形式。 药物必须制成合适的剂型才能用于临床。 剂型的选择、2、剂型的选择应当根据整体原则全面考虑药品的安全性、有效性、质量控制性等相关因素。 三效：效率、速效、长期三小：剂量小、毒性小、副作用小、生产、运输、贮藏、携带、使用方便、剂型选择的依据，根据临床需求和药品对象的药物性质和处方量，确定当前医药工业发展的总体技术水平， 设备条件生产单位的技术水平和生产条件市场需求，剂型的选择3，中药注射剂应根据临床急症、重症等药品的需要，疗效明显优于其他给药途径，着眼于其安全性、有效性和质量控制性、剂型的选择，考虑到某些中西复方制剂含药原粉的分散片、滴丸、 软胶囊等制剂较松散，将制剂颗粒改为片剂，一次服用15片，以分析工艺设计安全有效为前提，提供中草药性质、剂型特点、临床药品需求大生产的可行性、环保要求技术的科学性、先进性、(四)技术研究评价方法、化学方法生物学方法、技术研究评价方法、 中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 (2003 )技术的优选部分应采用正确、简便、代表性、可量化的综合评价指标和合理方法，对多因素、多层次进行同时考察。 在技术研究过程中，合理判断试验结果的评价指标必须科学、客观、定量。 具体评价指标的选择，应结合中药、天然药物的特点，从化学成分、生物学指标及环境保护、工艺成本等多方面进行综合考虑。 (5)评价过程的要素应该是在科学、客观、可量化指标成分的生物学指标环保、过程成本等评价过程中评价过程参数迁移率，评价过程的要素，考虑指标成分的选择与药理作用一致，尽量使其他成分的检测方法成熟(6)提取工艺研究，常用提取方法根据选择的工艺条件进行实验设计，提取工艺研究，挥发油提取：考察中草药粒度、浸泡时间、提取时间等乙醇回流：考察乙醇浓度、用量、提取次数、提取时间等。 水煎：考察生药粒度、浸泡时间、加水量、提取时间、提取次数等渗透性：考察生药粒度、渗透速度、渗透液收集量等。表(1)三要素三级设计级别a时间b溶剂量c提取次数(时间)(倍)(次) 113122423353表(2)L9(34 )正交试验结果试验编号a时间b溶剂量c次黄芩苷含量(时间)(倍)(次) (% ) 1112.8021222.3231332.1842122.48， 水平a时间b溶剂量c提取次数(时间)(倍)(次) 113122423353表2.L9(34 )正交试验结果编号a时间b溶剂量c提取次数糊剂量(时间)(倍)(次) 1113.3921225.801335.1842124.52， 7 )分离纯化工艺研究常用分离方法选择常用纯化方法的技术条件；(8)浓缩和干燥工艺研究；常用浓缩方法选择常用干燥方法的技术条件；(9)制剂成型性研究； 制剂处方设计制剂处方量以1000制剂为单位决定辅助材料的品种和用量决定制剂剂量和用量，制剂成型性研究制剂成型技术的研究使药物应用容易，改善药物的有害气味，提高药物的有效性和稳定性，减少药物的毒副作用，制剂成型性研究， 辅料选择原则满足制剂成型药物稳定的要求和避免与药物不良相互作用影响药品最低用量的原则，制剂成型性的研究，辅料质量要按法定标准选择合适的供应源，加强进口辅料检验提供进口药品登记证的制剂成型性研究，参麦颗粒【处方】红参、 南沙参、麦冬、黄精、山药、枸杞子【制法】红参用乙醇回流提取，药渣及其五味水煎两次，过滤滤液，适量浓缩滤液，用等量乙醇沉淀，回收乙醇，浓缩至1.35(80)，加入红参提取液和蔗糖920g，混合造粒，干燥(10 )试验研究，目标规模的制剂配方量的10倍以上的制剂可以适当扩大试验规模的制剂，适当缩小试验规模，试验研究，批次一般需要经过多次试验提供至少一次稳定的试验研究数据的数据批号、投入量、半成品量、辅助材料量、产品量、 计算用于成品率的药剂及试样含量的测定数据，计算迁移率，利用有效成分不合适的例子*胶囊，采集“制法”丹参提取物，加入适量辅料放入胶囊，即可得到。 丹参提取物的制法：取用水煎过的丹参干燥、粉碎，加入90%乙醇回流3次，第1次为第2小时、第2次、第3次为第1.5小时，过滤液在浸泡中浓缩，加入浸泡的10倍量的常规水并搅拌、静置、过滤，沉淀物低温干燥、粉碎，通过筛子二、质量标准研究的技术要求，一、名称汉语拼音按制剂命名原则制定，二、处方、名称标准药味排列规则处方量按成品1000单位计算，三、写法、全过程列举重要技术条件控制半成品的质量、四、性状、剂型药品的色相形态等。 五、应当根据鉴别、药品注册的鉴别要求原则鉴别研究处方中的各种药味。 根据试验情况，将可行的鉴别方法列入质量标准。 君药、贵重药、毒药要特别注意。 环保。 鉴别、常用鉴别方法要求专属、敏捷、快速、简便。 显微鉴别理化鉴别薄层色谱鉴别其他方法的鉴别、鉴别、显微鉴别是用显微镜鉴别中草药和处方制剂中药味组织、细胞和内容物等特征的例子：六味地黄丸熟地黄山茯苓泽泻、鉴别、鉴别、理化鉴别是物理性的在儿茶素荧光素处方儿茶素提取液中加入少许氢氧化钠液，摇晃，加入石油醚，石油醚层显示绿色荧光。 注意鉴别、薄层色谱鉴别的目的、准确性、重现性的工作环境对色谱质量的影响的吸附剂活性色谱应包括供试品、对照品、对照药剂、阴性对照3个内容。对照药物和对照品的选择适合对照药物的取样量、鉴别、鉴别及其他鉴别方法气相色谱鉴别挥发性成分的鉴别的高效液相色谱鉴别电泳鉴别紫外分光光度法鉴别近红外光谱鉴别分子生物学鉴别G.inflata，基因信息，可鉴定各原种成分特性，甘草的DNA鉴定，g.uralensis : glycocoumarineg.glabra : glab riding.INF lata : licochalconea， 检查鉴别、鉴别、6、检查、制剂通则规定的项目、检查安全性高的多孔质吸附树脂残留物(苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、链烷类)的有机溶剂残留物毒性成分的重金属和砷酸盐，制剂中含有丙二酸的技术提出固定本产品中使用的药剂的品种对所用药物和制剂进行研究，查明所用药物和制剂中是否含有丙二酸，提供检测方法的方法学研究资料(包括最低检测限制等)。 不含马铃薯酸的情况下，把这个检查放入品质基准，规定“不能检测马铃薯酸”。含有马铃薯酸的情况下，建议放弃仿制药。 检测、有效溶出度分散均匀性含量均匀度、检测、新剂型湿布剂口腔崩解片、7、浸出物测定、对象性和质量控制意义、8、含量测定、测定对象的测定方法学考察含量限度(宽度)度的制定含量限度为1万分之1以下、9 .功能和主治医师使用法和使用量注意、10、规格、重量安装量、11、贮藏、3、 稳定性研究的技术要求稳定性研究的技术要求，稳定性研究有影响因素试验加速试验长期试验上市后的稳定性研究，稳定性研究的技术要求，影响因素试验高温试验在60放置10天，于第5天和第10天取样。 供试品有明显变化(含量降低5%时)时，如果不用40以下的方法进行试验，就不会进行40的试验。 在高湿度试验25、RH90%5%下放置10天，在第5天和第10天取样。 吸湿重量为5%以上时，以25、RH755%以下方法进行试验，吸湿增重为5%以下且其他考察项目满足要求时，不进行该试验. 在强光照射试验照度4500lx500lx下放置10天，在第5天和第10天取样。 稳定性研究的技术要求，加速稳定性试验温度402相对湿度75%5%考察日为0、1、2、3、6个月，稳定性研究的技术要求，长期稳定性试验推荐温度252，相对湿度60%考察日为0、3、6、9、12、18个月也可以在常温下进行，稳定性研究的技术要求样品的批次和规模影响因素试验是小规模的样品3批试验以上规模的样品包装材料和包装条件与预定发售的包装一致，需要稳定性研究技术要求、发售后稳定性研究实际生产规模的药品样品观察、稳定性研究技术要求临床新药6个月加速试验6个月长期试验的； 影响因素试验提供申请生产新药的6个月加速试验已经完成(至少18个月)长期试验有国家标准药品6个月的加速试验长期试验，稳定性研究的技术要求说明申报资料应包括的内容：批号、批量生产量、生产者、生产日、试验日、原料药的来源和执行标准。 明确温度、照度、相对湿度、容器等试验条件包装/密封系统的性状，如包装材料类型、形状、颜色等。 质量检验方法和指标的极限要求。 各取样点得到的实际分析数据一般以表格形式提出，如果在某个时刻进行多次检查，说明与附加对应图像的0月的检测结果相比的变化率，则必须提供所有的检查结果，计算相对标准偏差。 分析实验结果，提出初步结论。四、对照品研究技术要求，(一)化学对照品、中检提供的对照品说明批号、类别、化学对照品、其他方法得到的对照品原料及制备方法结构实证文献、参数、图像纯度检测含量，(二)对照中草药、品种鉴定，(三)对照提取物、银杏叶提取物银杏叶木香挥发仿制药注册技术要求处方、制法、制作总量、用法用量与仿制药品一致的质量标准提高，药品标准问题、处方、制法、制作总量、用法用量质量标准不明确，控制药品质量的药品标准修订后，制剂标准没有相应的修订功能，主要有不规范、牛黄解毒片、 【处方】牛黄5g雄黄50g石膏200g大黄200g黄芩150g桔梗100g沃尔沃25g甘草50 g 1000张(大