解读CRO行业：CRO行业概况VIP

领导20世纪70年代兴起的CRO现在已经成为制药产业链不可或缺的环节，几乎复盖了药物开发的各个部分。 本文从CRO行业的背景、药物研究与开发过程、CRO行业的服务范围、临床试验CRO的主要服务内容、临床试验参与者的法律关系和主要责任、CRO与临床试验机构的差异等6个方面对CRO行业进行了概述。2012年8月17日，本土临床试验CRO杭州泰格医药科学技术株式会社在深圳交易所举行创业板上市仪式，股名“泰格医药”，股码300347。 自2004年底成立至今，不到8年，泰格医药已在全国增设数十家办事处，员工600馀人。 这从侧面反映了CRO行业的快速发展。 20世纪70年代，CRO在美国兴起，历经数十年的发展，CRO自身成为制药产业链不可或缺的环节。 那么你对CRO了解多少呢？ 泰格医药在首次公开发行股票并在创业板上市招股意向书对CRO行业进行了详细论述，以下是其中的摘录内容。一、CRO行业背景CRO作为新兴行业起源于20世纪70年代的美国，早期的CRO公司以公立和私立的研究机构为主要形式，规模小，只能提供制药公司的药物分析服务。 自20世纪80年代开始，随着美国FDA药品管理法规的完善，药品的研发过程变得复杂，越来越多的制药企业向CRO公司转移部分工作完成，CRO行业进入了成长期。 20世纪90年代以来，大型多国制药企业加快了全球化战略，投资海外研发机构，并将其纳入全球研发体系。 这些措施帮助跨国制药企业拓展全球市场，同时增加了研发成本，制药企业必须面临以下方面的压力：1、研发投资成本巨大： 2009年世界制药企业研发总投入达1310亿美元，研发新药的平均成本从1975年的约1.4亿美元上升到2009年的约12亿美元。2、研发周期长：随着疾病复杂性的提高，市场开发新药的周期也越来越长，目前美国制药企业的新药品种从在实验室发现到进入市场平均需要10至15年的时间，新药开发期的延长使发售后的专利保护期变短，销售量的3、研发成功率低：随着监管的严格化和疾病复杂性的不断提高，新药研发成功率不断下降。 平均进入药物开发管道的5000至10000个引物化合物中，最终只有一个得到监督部门的新药批准。因此，跨国制药企业面临管理严峻、竞争激烈的产业环境，为提高新药开发效率，逐步开始调整药物开发体系，将CRO企业纳入其医药开发环节，取代一些研发工作，控制成本，缩短周期，降低研发风险。 经过数十年的发展，CRO行业已经有了比较完善的技术服务体系，提供的技术服务几乎复盖了药物开发过程，成为全球制药企业缩短新药开发周期，实现快速投入市场的重要途径，是医药开发产业链中不可或缺的环节。二、药物研究与开发过程从药物研究开始到上市，是一个高技术、高风险、高投入和长期复杂的系统项目，主要研究和开发工作是化合物研究、临床前研究、临床试验申请和批准、临床研究、药品注册申请和批准以及上市后的持续研究。 具体流程如下图所示1 .化合物研究化合物研究是新药开发的初期阶段，具体工作按时间顺序分为早期研究、目标选择和实证、引物研究、早期安全测试和引物优化。 早期研究主要是为了尽量了解疾病的原因和条件，了解疾病如何影响蛋白酶的产生，影响器官内的细胞活动，了解疾病的原因是治疗该病的基础。 了解疾病后的重要工作是选择和证实治病的靶点，药物靶点为蛋白酶、受体、离子通道等，靶点通常与疾病相关，药物分子通过与靶点反应，可以治愈相关疾病。 确定目标物后，研究人员需要寻找能够与目标物结合反应的化学分子作为候补药物，这个候补被称为“引物化合物”。 先导化合物的发现主要是利用天然活性物质的发掘、合成化合物的重新设计、大量现有化合物的筛选、基因工程技术制造具有治疗作用的生物分子。 在发现大量先导化合物后，研究人员需要通过ADME/Tox测试(测定化合物吸收、分布、代谢、排泄能力及毒性的方法)进一步选择最佳化合物进行优化。 在优化阶段，主要依据相似性原理改变原化合物的结构，制备一系列相似化合物，评价其全面结构效应关系，优化其物理化学和生化性质，优化后进行体内外活性评价、循环反馈，最终获得优良的候选药物。2 .临床前的研究临床前研究是在实验室条件下，对化合物研究阶段得到的候选药物进行实验室研究和生物动物研究，观察化合物对目标疾病的生物活性，进行安全性评价，安全性评价主要是一次给药毒性试验、多次给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、癌症试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验在这个阶段，制药企业也开始致力于研究如何生产临床试验所需的大量药品的技术。 包括药品的合成工艺、提取方法、理化性质和纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检测方法等内容。 在整个临床前的研究过程中，研究人员一般需要从5000至10000个先导化合物中选择1至5个作为正式的新药申请临床试验。3 .临床试验申请和批准按照FDA和SFDA的要求，候选药物在临床前的研究结束后，必须向监督机构提交新药临床试验批准书(IND，investionalnewdrug )的申请。 申请资料包括所有临床前研究资料、候选药物的化学结构成分和对人体的主要作用原理、药物不良反应的相关情况、生产制备技术研究、质量研究和稳定性调查等资料，申请资料应包括详细的临床试验方案等信息。 监督机构根据制药公司提供的申请资料，判断其候补药物在临床试验中不会给受试者带来不合理的风险，然后批准该药物的临床试验批准书。4 .临床研究临床研究的目的是通过对新药进行广泛的人体试验，评价疾病治疗的有效性和对人体的安全影响。 该阶段主要分为、期。 新药在批准上市前，需要进行I、II、III期的临床试验，而IV期的临床试验通常在新药批准上市后进行。期临床试验为初步的临床药理学和人体安全性评价试验，从绝对安全的初始剂量观察人体对新药的耐药程度，同时对人体耐药剂量进行药动学研究，为期临床试验的给药方案提供依据。 I期临床试验的受试者一般是健康志愿者，特殊情况下也选择患者作为受试者。 一般受试人数为2030例，期临床试验通常在12个临床研究机构进行。 期临床试验包括药物代谢动力学试验、生物等效性试验和耐药试验。 药物代谢动力学试验简称PK，用于分析研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药物动力学特性的生物等效性试验简称BE，利用生物利用度研究方法，以药物动力学参数为指标，对同类药物的同一剂型或不同剂型制剂进行比较，在同一试验条件下， 其活性成分的吸收程度和速度是否存在统计学差异的人体试验耐药性试验，可用于初步研究药物对人体的安全性，观察人体对药物的耐药程度，判断人体对新药耐药量的范围。期临床试验是治疗作用的初步评价阶段，其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验设计和用药方案的确定提供依据。 本阶段的研究设计基于具体的研究目的，可采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 试验与常规标准疗法相比，可以使用安慰剂。 根据我国现行法规规定，试验组和对照组数量均不得低于100例，参考临床前试验和I期临床试验的实际情况制定了药物用量研究方案。期临床试验是治疗作用的实证阶段，旨在进一步验证药物对适应证患者的治疗作用和安全性，评价效益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。 试验一般应是具有足够样本量的随机盲法对照试验。 根据现行法规规定，期试验组数量一般在300例以上，对照组与治疗组比例在13以上，具体例数应满足统计学要求，进一步考察不同对象所需的量和依从性。期临床试验是新药上市后的应用研究阶段，其目的是考察广泛使用条件下药物的疗效和副作用，评价普通或特殊人群使用的利益与风险的关系，改善剂量。 期临床试验一般不设对照组，但应在多家医院进行，观察病例数目通常在2000例以上，发现未来不良反应，评价长期疗效。 同时，期试验进一步考察新药对患者经济和生活质量的影响。5 .药品注册申请和批准如果通过期至期临床试验，制药企业将分析所有试验数据。 如果数据能够证明药物的安全性和有效性，制药企业将向管制机构提交新药注册申请(NDA，New Drug Application )。 新药申请应包括制药企业掌握的所有相关科学信息，监督机构专家根据申请人提供的所有信息，最终确定该新药是否具有上市资格，其主要判断标准是新药对患者的疗效是否超过潜在风险， 新药上市后将向医生提供哪些信息，指导其药品生产技术是否可行及其样品质量能否保证新药的各种生物活性等。 新药申请得到监督机构批准后，制药公司最终可以生产和推广这类药物。6、上市后，继续研究新药上市后，大量患者开始使用此类药物，药品生产企业应持续考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并定期向监督部门报告。 必要时，制药企业应监督部门的要求开展期临床试验，进一步研究药物的疗效和安全性。三、CRO行业的服务范围目前，CRO行业的服务范围复盖了新药研究和开发的各个阶段和领域，主要包括化学结构分析、化合物活性筛选、药理学、药物替代学(吸收、分布、代谢、排泄)、毒理学、药物处方、药物基因组学、药物安全性评价、Iiv期临床试验的设计、研究者和试验单位的选择、监测、监测、数据管理、统计分析、注册CRO企业分为临床前CRO和临床试验CRO两大类，目前临床前CRO主要从事化合物研究服务和临床前研究服务，其中化合物研究服务包括调查、引物与活性药物中间体的合成和技术开发在内的临床前研究服务包括药动学、药理毒理学、动物模型等临床试验CRO主要以临床研究服务为主，包括至期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报及上市后药物安全监测等。四、临床试验CRO的主要服务内容根据我国药物临床试验质量管理规范的规定，申请人可委托CRO执行临床试验中的工作和任务。 ICH-GCP规定申请人可以将试验相关责任和功能的一部分或全部交给CRO，但申请人最终对试验数据的质量和完整性负责。 作为所选择的委托对象，临床试验CRO企业一般按照上述质量管理规范中列举的临床试验相关内容开展业务，主要为申请人提供以下专业服务临床试验技术服务：该服务是临床试验CRO企业提供的最主要的服务，涵盖从I到IV期的临床试验，工作内容涉及临床试验的全过程，包括试验前准备、适当的临床试验研究机构和研究者选择在内，协助申请人准备伦理委员会的审议， 与研究人员一起设计制定临床试验方案的试剂、标准品、对照药或安慰剂等试剂的管理临床试验组织实施、审计，建立保证受试者权益和试验记录和数据完整准确性的临床试验质量控制和质量保证体系，收集整理组织试验检验的临床试验数据，并制作临床试验总结报告书临床试验数据管理服务：该服务设计满足临床试验方案要求的试验数据库系统，将病例报告表中的各数据双重输入数据库，编程试验数据手工检查，盲点检查后锁定，药品审查评价机构所需的试验数据库(原始数据临床试验统计分析服务：本服务包括：1)试验方案设计中的随机化设计，对照组的选择，假设检验，统计分析计划的制定以及样本量的估计；2 )实验药物的随机化(包括层次随机和动态随机化)和药物的盲化；3 )统计分析计划书的完善和注册注册申请相关服务：本服务可根据药品监督机构的要求，准备申请人临床试验申请和药品注册申请所需的相关资料，在提供注册申请过程和注册法规咨询服务的同时，还可为申请人提供药品注册相关专业资料的翻译等。五、临床试验参与者、法律关系及主要责任根据SFDA公布的药物临床试验质量管理规范要求，临床试验的主要参加者包括申请人、药物临床研究机构、研究人员、受试者、CRO以及监督临床试验的SFDA、保障受试者权益的独立伦理委员会，GCP要求参加临床试验的专家，包括研究人员、申请人、CRO的临床审计员，不要接受GCP培训取得证书其中：申请人主要是国内外医药企业，负责临床试验的开始、申请、组织、审计和检查，提供试剂和试验经费，申请人通常委托CRO进行部分临床试验研究。 申请人进行药品临床试验，必须在我国认证的药品临床试验机构中选择临床研究中心。研究人员主要在临床试验机构中具有相应的专业技术职务和医生资格和能力，由接受GCP培训的医生担任，研究人员按照试验方案的内容严格执行临床试验。药物临床试验机构是SFDA进行资格认定后，有资格接受药物临床试验的医疗机构。受试者是在临床试验中接受药物治疗的健康者或患者。独