宋现涛ACS抗血小板治疗与消化道出血

,ACS抗血小板治疗与消化道出血,宋现涛首都医科大学附属北京安贞医院,基于流调数据及循证证据：指南一致推荐，所有ACS应给予至少12个月双联抗血小板治疗,中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7. J Am Coll Cardiol. 2012;60(7):645-81. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Circulation. 2013;127(4):e362-425.,2011年,2012年,Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. Circulation. 2011;123(18):e426-579.Circulation. 2011;124(23):e574-651.中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367.,2013年,2014年,抗血小板药物治疗现状,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志.2013;52:264-270,美国服用阿司匹林的患者约为5000万每年经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后接受双重抗血小板治疗的 患者为120万中国：因PCI接受双重抗血小板治疗的患者2005年登记数量为10万2008年为16万,2013年超过40万,抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注,消化道出血显著增加ACS患者早、远期不良结局,30天事件发生率,消化道出血是1年死亡、缺血事件的强独立预测因子,Nikolsky E, Stone GW, Kirtane AJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(14):1293-302.,如何预防消化道出血,抗血小板药物致消化道损伤机制抗血小板药物致消化道损伤特点消化道出血的高危人群抗血小板药物与PPI联用氯吡咯雷与PPI联用的是与非 新型抗血小板药物与消化道损伤 所有PPI都是一样的吗？ 推荐治疗流程,如何预防消化道出血,抗血小板药物致消化道损伤机制抗血小板药物致消化道损伤特点消化道出血的高危人群抗血小板药物与PPI联用氯吡咯雷与PPI联用的是与非 新型抗血小板药物与消化道损伤 所有PPI都是一样的吗？ 推荐治疗流程,荟萃分析显示：阿司匹林可使消化道损伤危险增加2-4倍和安慰剂相比阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关,中华心血管病杂志 2007;35:295-304.,抗血小板药物的消化道不良反应,阿司匹林与氯吡格雷联合应用消化道出血风险增加,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,ASA 100mg/d,5.3,2.8,2.7,2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例1。,几项临床研究均证实：当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用一种抗血小板药物，其风险增加2-3倍2,1. Lanas A et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non- aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006;55:1731 8.2.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志.2013;52:264-270,UGIB的调整后相对危险比,阿司匹林致消化道损伤的机制,阿司匹林：局部作用：对消化道粘膜有直接刺激作用在胃内使白三烯等细胞毒性物质释放增多，刺激、损伤胃、肠粘膜屏障全身作用：使环氧化酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制COX-1、COX-2活性，使前列腺素（PG）生成减少PG主要调控胃肠道血流和粘膜功能,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,氯吡格雷致消化道损伤的机制,不直接损伤消化道粘膜抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，阻断新生血管生成和影响溃疡愈合加重已存在的胃肠道粘膜损伤包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌（Hp）感染导致的消化道损伤,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,如何预防消化道出血,抗血小板药物致消化道损伤机制抗血小板药物致消化道损伤特点消化道出血的高危人群抗血小板药物与PPI联用氯吡咯雷与PPI联用的是与非 新型抗血小板药物与消化道损伤 所有PPI都是一样的吗？ 推荐治疗流程,抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现,阿司匹林的不良反应以消化系统为主，上消化道损伤更常见，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发出血及穿孔双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,抗血小板药物出血发生比例,Sino-GRACE研究：2001-2007年，12家中心入选的3807例ACS患者，住院期间发生出血57例（1.49%）,胃镜下抗血小板药物的消化道损伤,阿司匹林,氯吡咯雷,抗血小板药物所致的消化道损伤的特点,发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤风险却随剂量加大而明显增加与剂型的关系：从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃粘膜的直接损伤作用小，但目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据,服药前3个月是高发期，应密切关注消化道副作用,Lanas et al. Gut 2006;55: 1731-8,上消化道出血的相对危险度,阿司匹林服用时间,如何预防消化道出血,抗血小板药物致消化道损伤机制抗血小板药物致消化道损伤特点消化道出血的高危人群抗血小板药物与PPI联用氯吡咯雷与PPI联用的是与非 新型抗血小板药物与消化道损伤 所有PPI都是一样的吗？ 推荐治疗流程,Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815,影响出血的因素,非ST段抬高型MI(NSTEMI)患者大出血的多变量分析,识别消化道损伤的高危人群,年龄65岁既往消化道溃疡、出血病史双联抗血小板治疗合用抗凝药物合用NSAIDs或糖皮质激素HP感染、吸烟、饮酒等,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,如何预防消化道出血,抗血小板药物致消化道损伤机制抗血小板药物致消化道损伤特点消化道出血的高危人群抗血小板药物与PPI联用氯吡咯雷与PPI联用的是与非 新型抗血小板药物与消化道损伤 所有PPI都是一样的吗？ 推荐治疗流程,抗血小板药物可致消化道损伤中高危人群应联合PPI进行防治,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志. 2009:48(7):607-11.,对已存在溃疡的患者,其他：,对既往无溃疡的患者,阿司匹林,如 氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛,胃内PH对凝血机制的影响,李岩，中国使用内科杂志 2000；20（1）：15-17,PPI在消化性溃疡出血治疗中的地位与疗效,中华内科杂志编委会. 中华内科杂志 2009; 48(10):891-894.,Greenspoon J, et al. Gastroenterol Clin N Am 2010; 39:419-432.,消化性溃疡患者采用PPI制剂治疗，评估30天临床结局,荟萃分析：PPI治疗有效改善消化性溃疡患者临床结局,抗血小板药物与PPI联用,奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑,阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛,黄金搭档？,2008年首次报道：联用奥美拉唑显著降低氯吡格雷抗血小板作用,第1天，两组平均PRI*(血小板反应指数)值无显著差异(P=NS)；第7天，奥美拉唑组平均PRI值显著高于安慰剂组(51.4% vs. 39.8%, P L R PCYP3A4：P O E R LCYP2C9：P O L R E,不同PPI的肝酶代谢特性,Li XQ, Andersson TB, Ahlstrm M, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):821-7.Fock KM, Ang TL, Bee LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2008;47(1):1-6. Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. J Am Coll Cardiol Intv. 2011;4:365-80.,不同PPI的代谢,43,奥美拉唑,雷贝拉唑,CYP2C19,CYP3A4,兰索拉唑,埃索美拉唑,泮托拉唑,转硫基旁路代谢,CYP2C19,硫醚复合物,非酶途径,CYP2C9,进一步药理研究：奥美拉唑较其他PPI对氯吡格雷的影响更显著,Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Thromb Haemost 2009;101(4):714-9.,纳入拟行冠脉造影并接受氯吡格雷治疗者1000例，其中26.8%在行血小板功能检测时有联合PPI治疗。,药代动力学研究：奥美拉唑显著抑制氯吡格雷抗血小板作用,Angiolillo DJ et al. Clin Pharmacol Ther 2011;89:6574.,氯吡格雷与奥美拉唑或泮托拉唑合用，与单用氯吡格雷相比较,奥美拉唑,泮托拉唑,台湾人群大规模研究：仅联用奥美拉唑与ACS再入院事件相关,总体分析，氯吡格雷与PPIs联用对ACS再入院风险无显著影响(校正HR=1.052, P=0.214)。不同种类PPI分析：仅联用奥美拉唑可导致ACS再入院风险增高(校正HR=1.226, P=0.004)；联用埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及兰索拉唑，均不增加风险。,Lin CF,Shen LJ,Wu FL,et al. Br J Clin Pharmacol.2012;74(5):824-34.,为一项回顾性队列研究，纳入2006.1.1-2007.12.31新入院并处方氯吡格雷的ACS患者(n=37099)，以1:1行倾向值匹配分析(各组n=5173)。观察因ACS再入院事件。,DN Juurlink,et al.,CMAJ. 2009; 180(7).,66岁以上急性心梗后使用氯吡格雷的患者(N=13636)，出院后90天内再梗病例(n=734)与未再梗病例对照：,不同PPI对氯吡格雷临床获益影响不一致H2受体拮抗剂无影响,联用非抑制 CYP2C19 的 PPI（泮托拉唑）与再梗无关联用抑制 CYP2C19 的其他PPI（奥美拉唑等）与再梗危险增加相关联用 H2受体拮抗剂类抗酸药（雷尼替丁等）与再梗无关,针对避免PPI类药物与氯吡格雷合用的推荐,仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化泮妥拉唑可能是PPI药物类别中可供选择的替代治疗，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维,FDA 2010年10月警示：避免合用波立维和奥美拉唑泮妥拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案,2013 ESC最新专家共识：氯吡格雷与PPI的相互作用尚无确凿证据，临床可选择泮妥拉唑,尚无确凿证据提示应避免联用PPIs与氯吡格雷；而考虑PPIs可降低出血风险，因此对有适应症者谨慎评估PPI的使用相比有强CYP2C19抑制力的PPI(如奥美拉唑)，对CYP2C19抑制较弱的PPI(如泮妥拉唑) 可能是更好的治疗选择,Agewall S, Cattaneo M, Collet JP, et al. Eur Heart J. 2013;34(23):1708-13, 1713a-1713b.,关于PPIs在冠心病抗栓治疗患者中的使用：,2013 抗血小板治疗中国专家共识推荐：奥美拉唑与氯吡格雷的潜在相互作用可能并不影响临床效果，但应该尽量选择与氯吡格雷相互作用少的PPI，不建议选择奥美拉唑和埃索美拉唑,关于PPI类药物与氯吡格雷相互作用,但此后进行的多项荟萃分析均未显示出氯吡格雷与PPI类药物联用对患者具有明显的影响（1-3）,1.Kwok CS etal. Int J Cardiol. 2013 Aug 10;167(3):965-74.2.Gerson LB et al. Dig Dis Sci. 2012 May;57(5):1304-13.3.Chen M et al. Cardiovasc Ther. 2012 Oct;30(5):e227-33.,2013 美国GERD指南推荐：在同时应用氯吡格雷患者中，不需要改变PPI治疗，因为没有发现心血管风险升高,4.Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,药物如何预防消化道损伤,应用PPI预防消化道损伤PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2RA或间断服用PPI应用H2RA预防消化道损伤疗效优于安慰剂，但劣于PPI法莫替丁与氯吡格雷之间无相互作用，同时有保护胃粘膜的作用避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，影响氯吡格雷活化,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,如何预防消化道出血,抗血小板药物致消化道损伤机制抗血小板药物致消化道损伤特点消化道出血的高危人群抗血小板药物与PPI联用氯吡咯雷与PPI联用的是与非 新型抗血小板药物与消化道损伤 所有PPI都是一样的吗？ 推荐治疗流程,ACCF/ACG/AHA 2008 expert consenus Steps for minimizing GI bleeding,ACCF/ACG/AHA 2008 expert consenus on reducing GI risks of antiplatelet therapy,YES,YES,YES,NO,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的预防,2010 ACCF/ACG/AHA 专家共识更新推荐：实施个体化治疗，权衡获益与风险,PPIs与抗血小板药物联用的原因之一是：可降低因抗血小板药物引起胃肠道并发症风险的增高,高龄、同时使用华法林、类固醇或NSAIDs，或幽门螺杆菌感染等均可引起抗血小板治疗相关的GI出血风险增高对于伴有上消化道出血危险因素的人群而言，接受PPI治疗，降低风险，非常重要，获益甚至超过风险对于不伴上述消化道出血危险因素的患者而言，如果服用PPI不能带来显著获益，可不服用,Circulation. 2010;122(24):2619-33.,2014年FDA最新推荐,Johnson DA, Chilton R, Liker HR. Postgrad Med. 2014 May;126(3):239-45.,抗血小板药物和PPI合用建议,氯吡格雷和PPI合用流程,氯吡格雷&PPI,氯吡格雷+埃索美拉唑(clopidogrel+esomeprazole)(A)氯吡格雷+磺脲类降糖药(clopidogrel+sulfonylureas)(P)氯吡格雷+奥美拉唑(clopidogrel+omeprazole)(A)氯吡格雷+泮托拉唑(clopidogrel+pantoprazole)(C)氯吡格雷+雷贝拉唑(clopidogrel+rabeprazole)(A)氯吡格雷+右兰索拉唑(clopidogrel+dexlansoprazole)(A)氯吡格雷+兰索拉唑(clopidogrel+lansoprazole)(A)氯吡格雷+氟西汀(clopidogrel+fluoxetine)(A),A avoidP precautionC coadministration,部分摘自刘治军、韩红蕾主编药物相互作用基础与临床文献截止到2013年3月,消化道出血与预后,当消化道出血发生时，怎么办？如何评判消化道出血的程度如何处理消化道出血如何预评估消化道出血预后,2011 ESC血栓工作组：对出血并发症的处理,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J.2011;32(15):1854-64.,抗血小板治疗中国专家共识出血风险评估和处理,2013年抗血小板治疗中国专家共识,用CRUSADE出血风险预测模型，对患者出血风险个体化评估。根据评分分为很低危(50)采用TIMI/GUSTO/BARC方法对出血情况定义分类。根据使用药物和出血严重程度，停用抗血小板药物或输注血小板；小出血可在充分治疗基础上不停用抗血小板治疗，严密观察；大出血患者，除通过特殊止血方法充分控制的患者，推荐停用和（或）中和抗凝和抗血小板治疗胃肠道出血高危患者服用抗血小板药物，联合应用质子泵抑制剂( PPI)或H2受体拮抗剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌输血对预后可能有害，只有在充分个体化评估后实施。血液动力学稳定、红细胞压积25%或血红蛋白水平70g/L患者不应输血,冠心病患者在接受双联或者三联抗血小板药物治疗，特别是联合抗凝治疗后出血的风险增高。出血是冠心病预后不良的重要影响因素。针对高危患者出血风险的准确评估和出血后有效处理措施建议,不同研究中出血定义存在差异,Pham PA, Pham PT, Pham PC, et al. Vasc Health Risk Manag.2011;7:551-67.,ESC指南中出血分级标准,TIMI出血分级标准,GUSTO出血分级标准,ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS,消化道出血评估方法,Forrest分级Blatchford评分Rockall评分,Forrest分级及对应的再出血概率,非动脉性出血（b、b、）的转归明显优于动脉性出血（a、a）,中国ZD09年急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南,内镜榆查时对出血性病变应作Forrest分级,急性上消化道出血患者的Blatchford评分,6分为中高危，6分为低危,Bail out managementindividualized,心内观点,ACCF ACG降低抗血小板药物和NSAID的消化道出血风险专家共识,与用氯吡格雷替代或加用H2受体拮抗剂相比: 阿司匹林与PPI联用是存在消化道溃疡复发风险患者的最佳选择,美国心脏病学会基金会、美国胃肠病学会和美国心脏学会联合公布降低抗血小板药物和NSAID的消化道出血风险专家共识2008,S,Stop ASA,2014ESC血运重建指南,2012ACG指南溃疡性出血内镜与药物管理,hemorrhage in ulcer base,Laine L.et al Am J Gastroenterol 2012:107:345-360,内镜治疗前使用PPI制剂有效减少患者出血点和内镜需求,与对照组相比，PPI治疗组有效减少33%患者近期出血（95%CI0.54-0.84）,6项随机对照研究，入选2223例消化道溃疡患者，分为内镜前治疗组（PPI）和对照组（安慰剂，H2RA或