新型口服抗血小板药物

新型口服抗血小板药物的临床应用：现状与进展,黄岚 李佳蓓第三军医大学新桥医院,成都 心血管病学术会议(CCC 2014),动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因,The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.,Essentially a platelet-driven process,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59Davies MJ. Heart. 2000;83:361,斑块破裂致血小板活化、黏附在暴露的血管内皮下组织,1,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成块状物,3,活化血小板释放,2,Antiplatelet therapy,目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患者的三类抗血小板药物,1) COX-1拮抗剂: 阿司匹林2) ADP P2Y12受体拮抗剂: 噻氯吡啶、氯吡格雷 普拉格雷、替格瑞洛 3) GPIIb/IIIa抑制剂: 阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班,口服,阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性,反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低 阿司匹林：5.5%45% 氯吡格雷：5%40%低抑制水平与不良事件风险相关 既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%；Meta分析表明CHD中阿司匹林抵抗与MACEs风险相关。,Search for novel antiplatelet agents,口服,获批的新型口服抗血小板药物代表,普拉格雷,替格瑞洛,普拉格雷(Prasugrel),第三代噻吩并吡啶类药物、口服需肝脏代谢为活性产物不可逆性结合血小板P2Y12受体,普拉格雷活性代谢物R-138727,普拉格雷 Prasugrel,与氯吡格雷比较,普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解借助仅1个CYP酶步骤更有效氧化为活性产物,活性代谢物对P2Y12受体具有类似亲和力,普拉格雷转换更有效、生物利用度更高,效应更强,个体差异小,基因多态性影响小,药物相互作用小,起效快,60 mg负荷剂量10 mg维持剂量,普拉格雷临床用法,临床证据 TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising platelet inhibitioN with prasugrel-TIMI 38) trial TRILOGY-ACS (TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes),Study Design,双盲,ACS (STEMI或UA/NSTEMI) 并拟行PCI,阿司匹林,普拉格雷60 mg负荷剂量/10 mg维持剂量,氯吡格雷300 mg负荷剂量/75 mg维持剂量,一级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中二级终点： CV死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院 CV死亡、MI、急诊靶血管血运重建(UTVR) 支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的) 安全性终点： TIMI大出血、危及生命的出血主要的亚组研究： 药代动力学、基因组学,平均(中位数)治疗持续时间 12m,N=13,608,Wiviott SD et al. AHJ 2006;152:627,TRITON-TIMI38,Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357: 2001,CV死亡/ MI / Stroke，尤其non-fatal MI,TIMI大出血风险非CABG相关出血,普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,TRITON-TIMI38,52%,普拉格雷：降低ST风险,TRITON-TIMI38,普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建,Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2028,TRITON-TIMI38,普拉格雷：显著增加出血风险,TRITON-TIMI38,Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001,普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生 命的出血、致死性出血,TRITON-TIMI38,Wiviott SD. et al. Circulation. 2008b;118:1626.Montalescot G, et al. Lancet. 2009;373:723.Murphy SA, et al. Eur Heart J. 2008;29:2473.Wiviott SD, et al. Am J Cardiol 2011a;108:905.,普拉格雷：Risk-benefit分析,最受益患者群：糖尿病ST抬高型MI再发事件,有害患者群：既往中风或TIA患者,中性效益患者群： 年龄 75岁体重60Kg,X,O,TRITON-TIMI38,Study Design,双盲,药物治疗的UA/NSTEMI患者,阿司匹林,普拉格雷60 mg LD5或10 mg MD,氯吡格雷300 mg LD75 mg MD,一级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中,随访 ：6 30个月,N=9,32675ys, N=7,24375ys, N=2,083,TRILOGY-ACS,既往服用氯吡格雷组(96%),既往未服用氯吡格雷组(4%),普拉格雷5或10 mg MD,氯吡格雷75 mg MD,普拉格雷：抗血小板疗效无增强 注：总体人群结果一致,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.21,普拉格雷：心血管死亡无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.48,普拉格雷：心肌梗死无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.21,普拉格雷：中风无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.08,分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(75y)风险降低(HR, 0.85; 95% CI, 0.72 to 1.00; P=0.04) 包括：再发心肌梗死、再发中风等,TRILOGY-ACS,普拉格雷出血风险：无明显增加,TRILOGY-ACS,关于普拉格雷正在进行的临床试验,ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction) (III期临床) 评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普拉格雷的风险-效益比BRAVE-4(Efficacy Study of Combined Prasugrel and Bivalirudin vs. Clopidogrel and heparin in the setting of primary PCI),普拉格雷的临床推荐,推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹林用于ACS行PCI患者不推荐用于稳定型非ACS患者不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量需根据体重(60kg)减少为5mg既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高,Tips：氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD)术前停用至少7天,环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP),替格瑞洛(Ticagrelor),“另类”ADP 受体拮抗剂直接起效：无需代谢激活选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12 受体非噻吩吡啶类、也非ADP类似物,替格瑞洛 与P2Y12 受体结合,比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制,氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点,与氯吡格雷、普拉格雷比较,与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用更持久、基因多态性影响小与氯吡格雷和普拉格雷两者比较，替格瑞洛因半衰期短(8-12h)需bid,抑制血小板聚集起效、失效均快,onset,offset,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577.,PLATO研究,PLATO研究: 43 个国家862 家中心18,624 例患者,PLATO研究 验证以下假想与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045.,43 个国家,862 个中心,18,624 例患者,PLATO,180 mg LD,替格瑞洛 (n=9,333),* 计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI 用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600 mg LD 主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件,90 mg bid + ASA MD,300 mg LD,75 mg qd + ASA MD,氯吡格雷 (n=9,291),主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点,主要安全终点:PLATO定义的主要出血,24小时,第1个月,第3个月,第6个月,第9个月,第12个月,随访2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045.James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599.,随机,研究设计,N=18,624ACS患者(UA, NSTEMI, 或 STEMI*),PLATO,主要有效终点(T=12m),PLATO,主要终点: 心血管死亡、心梗和卒中的复合终点,替格瑞洛抗血小板有效性,显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点 HR:0.84, 95%CI:0.77-0.92, P=0.0001显著降低确诊或疑似ST风险 HR:0.73, 95%CI:0.57-0.94, P=0.014,PLATO,主要安全终点,PLATO,主要安全终点: PLATO定义的出血,替格瑞洛出血风险,不增加总体主要出血显著增加非颅内致死性出血风险显著增加非-CABG 相关性主要出血风险,PLATO,其他安全性评价,呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解增加血肌酐、尿酸水平心动过缓慎用,PLATO,关于替格瑞洛正在进行的临床试验,PEGASUS(Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin)-TIMI 54 评价双联抗血小板替格瑞洛+阿司匹林对21,000例MI病史1-3年的患者中的效益和风险ATLANTIC(A 30-Day Study to Evaluate Efficacy and Safety of Pre-hospital vs. In-hospital Initiation of Ticagrelor Therapy in STEMI Patients Planned for Percutaneous Coronary Intervention)GLOBAL LEADERS,替格瑞洛的临床应用,持续获益患者群：无创治疗合并多种缺血事件STEMIDMCKD吸烟高龄,PLATO亚组分析,欧洲,替格瑞洛临床应用-指南类推荐,2010 ESC/EACTS 心肌血运重建指南12011 ESC 非ST段抬高ACS 指南22012 ESC 心血管疾病预防指南32012 ESC STEMI 指南4,美国,2011 AHA/ACCF 二级预防指南72011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南82012 ACCP 抗栓指南92012 ACCF/AHA NSTEACS 指南102013 ACCF/AHA STEMI 指南11,中国,2012 中国 PCI 指南52012 中国 非ST段抬高ACS 指南6,加拿大,2011 CCS 门诊患者抗血小板治疗应用指南12,1.Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555; 2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054；3. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092Epub ahead of print; 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277； 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367；,7. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-2473； 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583；9. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 11. OGara PT, et al. Circulation. published online December 17, 2012； 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；,替格瑞洛给药方案,替格瑞洛的临床推荐,推荐替格瑞洛(180mg LD+90mg bid MD)联用低剂量阿司匹林(100mg )用于ACS患者(不管是否行PCI)出血高危、既往出血性中风或严重肝功能损害患者禁忌避免同时服用CYP3A强效抑制剂或诱导剂注意患者依从性,Tips：术前停用至少5天,其他正在开发或试验的口服抗血小板药物,TXA2抑制剂：TerutrobanPicotamideNCX4016,P2Y12受体拮抗剂：Elinogrel,PAR-1拮抗剂： VorapaxarAtopaxar,其他,TXA2抑制剂,Terutroban(S18886)：前列腺素内过氧化物酶(TP)受体拮抗剂 证实剂量依赖性抑制PAD患者血小板聚集性，但III期双盲临床试验未证实30mg/d T显著降低缺血性中风或TIA患者主要有效终点事件(vs.100mg/d阿司匹林）,TXA2抑