如何改变HER2阳性早期乳腺癌患者的未来

复旦大学肿瘤医院沈镇宙,赫赛汀:改变HER2阳性早期乳腺癌患者的未来,HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用,人乳腺癌细胞株,TransfectwithHER2gene,DNA合成5075%细胞增殖3050%在软琼脂中增殖225%裸小鼠导致肿瘤细胞增殖裸小鼠中导致转移率220%,Transformedphenotype,HER2阴性,HER2阳性,SlamonDJetal.Unpublisheddata,2005年StGallen指南乳腺癌危险度分级,近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEFvsCMFLevine2005,ACTvsACHenderson2003,Piccart2005,三苯氧胺vs安慰剂Fisher2004,DACvsFACMartin2005,28%,HER2+353(16):1659-1672,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),北美临床NSABPB-31,北美临床NCCTGN9831,Arm1,Arm2,ArmA,ArmB,ArmC,=表阿霉素60mg/m2，环磷酰胺600mg/m2q3wkx4,=紫杉醇175mg/m2q3wkx4,=紫杉醇80mg/m2/wkx12,=赫赛汀4mg/kg首剂+2mg/kg/wkx51,对照组:ACT,研究组:ACT+H,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,赫赛汀辅助治疗显著改善无病生存时间(DFS),87%,85%,67%,75%,%,ACTH,ACT,随机分组后年,NEventsACT1679261ACTH1672134,HR=0.48,2P=3x10-12,2年中位随访资料,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,B-31/N9831复发/转移事件分层分析,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,B-31/N9831生存期,随机分组后年,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,NSABPB-31/NCCTGN9831疗效分析,0,1,2,无病生存时间,2年,中位随访时间,倾向赫赛汀治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,2年,生存时间,HR0.48CI0.390.59,HR0.67CI0.480.93,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,赫赛汀辅助治疗的心脏安全性,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,NSABPB-31/NCCTGN9831临床总结,赫赛汀联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间赫赛汀联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52%赫赛汀联合化疗组病人死亡风险降低33%赫赛汀作为辅助治疗耐受性良好充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%,RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684,HERA(HERceptinAdjuvant)方案设计,观察组*,筛选后,初始治疗(手术,(新)辅助治疗RT),随机分组,N=5,090IHC3+或FISH+,赫赛汀q3wx1年,赫赛汀q3wx2年,*观察组接受与赫赛汀治疗组相同的随访,Piccart-GebhartetalNEnglJMed2005;353(16):1659-1672,1703,1591,1434,1127,742,383,140,1698,1535,1330,984,639,334,127,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Monthsfromrandomisation,赫赛汀1年治疗组,观察组,0,No.atrisk,无疾病生存率(DFS)(ITT)中位随访时间:2年,Events,HR,95%CI,pvalue,0.64,0.54,0.76,0.0001,3-yearDFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA23monthfollow-updataatASCOonJune3rd,2006,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Monthsfromrandomisation,观察组,No.atrisk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,赫赛汀1年治疗组,Events,HR,95%CI,pvalue,0.66,0.47,0.91,0.0115,3-yearOS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,总体生存率(OS)(ITT)中位随访时间:2年,HERA23monthfollow-updataatASCOonJune3rd,2006,第二研究终点(ITTanalysis),95%CIpvalue(logrank)3-yearpercent,%,0.52,0.741serious不良事件发生病例数致死不良事件Treatmentwithdrawals,观察组(n=1466)88(6.0)97(6.6)3b(0.2),赫赛汀1年治疗组(n=1688)190(11.3)156(9.2)9c(0.5)172(10.2d),No.events(%),bCardiacfailure,suicide,unknowncCerebralhaemorrhage,cerebrovascularaccident,suddendeath,appendicitis,intestinalobstruction,unknownfollowingaroadaccident,carcinomatouslymphangitis,2unknownTheintestinalobstructionoccurredafterasecondnon-breastmalignancydSafetyin6.8%,refusalin2.5%,otherin0.8%,不良事件(AE),心脏安全性,心源性死亡严重心衰(NYHAIIIandIV)症状性心衰(II,IIIandIV)LVEF明显下降(经确认),1(0.1)0(0.0)3(0.2)9(0.5),0(0.0)10(0.6)36(2.1)51(3.0)72(4.3),No.patients(%),观察组n=1708,赫赛汀1年治疗组n=1678,因心脏不良事件停用赫赛汀治疗,HERA研究复旦大学肿瘤医院入组情况,入组时间:2002.92004.11入组患者数:30例2年赫赛汀治疗组:11例1年赫赛汀治疗组:12例(其中1例治疗两个周期后因个人原因退出转至观察组)观察组:7例年龄:范围:3366岁.中位年龄:50.4岁赫赛汀治疗组:3466岁.中位年龄:48.1岁化疗:蒽环类:23例蒽环类和紫杉类:6例CMF:1例淋巴结(阳性淋巴结数):0:6例13:15例4:7例NA:2例(新辅助治疗),赫赛汀治疗情况,29例患者接受赫赛汀辅助治疗（7例为观察组患者）赫赛汀治疗周期数范围:235周期总治疗周期数:675(观察组:137周期)1年和2年赫赛汀治疗组的患者均已经完成了治疗进入随访2例患者退出治疗（一例为SARS期间交通因素第2周期时退出，另一例因个人原因第17周期时退出),Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,赫赛汀治疗组不良反应分析,Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,赫赛汀观察组不良反应分析,赫赛汀治疗的耐受性高,Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,Herceptintreatmentcycle,Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,赫赛汀治疗组不良反应发生时间分析,Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,赫赛汀治疗组心脏安全性分析LVEF值(基线至第79个星期的随访结果),Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity,赫赛汀观察组心脏安全性分析LVEF值(基线至第79个星期的随访结果),HERA研究观察组患者赫赛汀辅助治疗再随机方案,继续在观察组随访选择赫赛汀辅助治疗,1年赫赛汀治疗2年赫赛汀治疗,复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀辅助治疗再随机分组情况,观察组患者全部选择赫赛汀治疗,1年赫赛汀治疗3例2年赫赛汀治疗4例,中国HERA研究中心情况,HERA研究给我们的启示,赫赛汀用于辅助治疗显著提高无病生存期赫赛汀治疗组病人肿瘤复发风险降低46%赫赛汀作为辅助治疗安全性良好，治疗相关不良反应事件无增加规范化乳腺癌的辅助治疗方案HER2检测的标准化国际多中心临床经验的累积,Piccart-GebhartetalNEnglJMed2005;353(16):1659-1672,BCIRG006研究方案设计,4xAC60/600mg/m2,4x多西紫杉醇100mg/m2,6x多西紫杉醇/卡铂75mg/m275mg/m2orAUC6,1年赫赛汀治疗,1年赫赛汀治疗,ACT,ACTH,TCH,HER2阳性(FISH),n=3222,淋巴结阳性和淋巴结阴性高危早期乳腺癌,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),BCIRG006研究的无病生存时间,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),死亡事件,n心肌缺血/梗死,nGrade3/4心率不齐,nGrade3/4充血性心衰,nGrade3/4,BCIRG006研究心脏不良事件分析,ACD(n=1050)007*3,ACDH(n=1068)044*17,DCarboH(n=1056)019*4,*5arrhythmiasoutof20notyetadjudicatedbyindependentreviewpanel(2inACD,1inACDHand2inDCarboH),Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),BCIRG006研究心脏不良事件分析统计学分析,P=0.016,P=0.11,P=0.54,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),BCIRG:MeanLVEF-AllObservations,AC-T(N=1012),AC-TH(N=1040),TCH(N=1029),AC-T,TCH,AC-TH,189pts,290pts,205pts,BCIRG006研究中HER2和TOPOII基因扩赠情况(3222入组患者中2120例患者分析结果),HER2coreregion,17q12,17q21.1,17q21.2,60%,n=2120,4%,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),HER2阳性所有患者中TopoII同时扩赠与无扩赠患者的无病生存时间,Patients,Events,TopoII,744,57,同时扩赠,1376,191,无同时扩赠,%无病生存率,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,随机分组后年,LogrankPT,265,13,AC-TH,252,21,TCH,LogrankP=0.24,TCH,AC-TH,AC-T,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),%无病生存率,月,0.0,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,Patients,Events,Treatment,458,92,AC-T,472,45,AC-TH,446,54,TCH,LogrankP=TH,AC-T,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),HER2扩赠TopoII无扩赠无病生存时间分析,BCIRG006研究结论,赫赛汀治疗组均显著改善无复发生存时间AC后赫赛汀联合多西紫杉醇组(HR=0.49)赫赛汀联合多西紫杉醇/卡铂(HR=0.61)赫赛汀与不含蒽环类方案联合进行辅助治疗显示心脏不良事件的发生率更低,Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1),赫赛汀四大辅助治疗临床总结,用药方案随访时间入组病人情况DFS风险远处转移DFS风险OS风险心衰死亡事件,联合ACTH2年主要为淋巴结阳性,NSABP-B31NCCTGN9831综合分析,序贯CTH1年1/3为淋巴结阴性,HERA,a具有统计学意义,联合ACDHDcarboH2年淋