疾病医疗与人类健康管理知识分析

第九章疾病与人类健康,现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是：“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病,肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV*乙型肝炎病毒HBV*人禽流感病毒HAI*严重急性呼吸系统综合症SARS*,基本内容,第一节肿瘤与癌症,内容提要：癌基因(oncogene)反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene),一、癌基因,癌基因的分类,病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反转录病毒）细胞转化基因：(cellular-oncogene,c-onc),(一)反转录病毒致癌基因（P294）,Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤,1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。,1、反转录病毒颗粒结构,2、反转录病毒基因组结构,产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）,3、反转录病毒的复制,4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）,目录,断裂基因,完整的没有断裂的可读框,(二)细胞转化基因,细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。,原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,1、原癌基因,原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；正常情况下表达水平很低;被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。,原癌基因的分类：,根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：与膜结合的蛋白，如src基因产物；可溶性蛋白，如mos基因产物；核蛋白，如myc基因产物。,根据原癌基因表达产物的功能，可分为：蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）生长因子类生长因子受体类GTP结合蛋白类，如Ras家族核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族未知功能类,原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,碱基缺失或单碱基突变,基因扩增,染色体重排,蛋白质活性大大提高,蛋白质未变化，但总量大大提高,增强子功能使癌基因高效表达,与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率,原癌基因,2、原癌基因的激活机制（P302）,（1）点突变,（2）LTR（longterminalrepeat)插入,强启动子,（3）基因重排（rearrange),（4）缺失（Deletion）,一些原癌基因5上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。,（5）基因扩增,蛋白质结构未变化，但总量大大提高,使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。,3、基因互作与癌基因表达,（1）染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。,基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。,0.3kb-5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。,（2）原癌基因终产物对基因表达的调控,某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用,癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。,（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控,（4）外源信号对原癌基因表达的影响,二、抑癌基因,抑癌基因(tumorsuppressorgene)/隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53,抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用；在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。,癌症的多阶段发生学说(multi-stage),第二节人类免疫缺陷病毒HIV,人类免疫缺陷病毒（HIV）：俗称艾滋病（AIDS）病毒，诱发人类获得性免疫缺陷综合症。属反转录病毒科慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。分为：HIV-I和HIV-。,一、HIV病毒粒子的形态结构及传播,1、HIV病毒粒子结构模型图,血液血液制品人体分泌液：乳汁和精液,2、HIV传播途径：,二、HIV基因组及其编码的蛋白,1、HIV基因组结构,HIV基因组由两条单链正链RNA组成，每个RNA基因组约为9.7kb。,5端LTR结构蛋白编码区（gag）蛋白酶编码区（pro）蛋白编码区（pol）外膜蛋白（env）3端LTR,主要基因结构,2、HIV编码的蛋白质及其主要功能,gag基因：核心蛋白,前体蛋白（p55）,外壳蛋白CA,内膜蛋白MA,p6和p7核衣壳蛋白,P15蛋白,P24蛋白,P17蛋白,GAGgene-p55,P17MA,P24CA,P15,pol基因,反转录酶p66,整合酶p32,PR基因,蛋白酶p10,env基因,包膜糖蛋白gp160前体,gp120外膜蛋白,gp41跨膜蛋白,gp120,gp41,ENVGenecoding,编码病毒的核心蛋白,编码反转录酶、整合酶和蛋白酶,编码外膜蛋白,TATandREVareessentialforHIVreplication,3、HIV膜蛋白质的主要功能区,主要抗原决定簇细胞决定簇CD4受体结合区,三、HIV的复制,原病毒整合到宿主染色体上，无症状；原病毒利用宿主细胞的转录和合成系统；宿主细胞瓦解死亡。,图9-15HIVI在人体细胞内的复制和侵染过程示意图,合成前病毒第一条DNA链的过程没有宿主细胞DNA酶的参与,先短mRNAHIV调控蛋白后长mRNAHIV结构蛋白,HIV前病毒整合是随机的。,四、HIV基因表达调控,1、LTR序列,位于HIV基因组两端，高度保守,核心调控元件,核心转录单位,反式激活因子应答元件,TheLifeCycleofHIV,1.Virusdestroysthecellasaresultofbudding,第三节乙型肝炎病毒HBV,一、HBV基因组结构,双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定，3.2Kb，负链短链(S)为正