抗抑郁药物汇总.ppt

抗抑郁药物基础知识,1,湖南省人民医院药学部黄艾平2015.4,2,提纲,神经系统和神经传导抑郁障碍的神经生物学抗抑郁药的药理作用及分类各类抗抑郁药物简介,3,人的神经系统,神经系统：中枢神经系统：脑、脊髓外周神经系统：周围神经,4,大脑的功能：接受、调整视觉、听觉、躯体感觉等各种感受器的感觉整合意识、记忆、语言和情绪,MichaelFreeman/MRIScanbyJohnBelliveau,NMRCenter,MassachusettsGeneralHospital.,人的神经系统,5,神经细胞（神经元）：构成神经系统的基本单位是神经系统唯一能传递神经冲动的结构,人的神经系统,6,绝大多数的神经元都有相同的基本特征：一个胞体，多个树突，一个轴突神经细胞之间有非常复杂的联系，以实现精确的调控,神经细胞和神经递质,7,8,A：神经递质合成B：神经递质释放C：神经递质与受体结合D：神经信号传导,神经递质：是神经系统中传递信息的化学物质，是神经元之间联系的介导物质受体神经信号传递的重要环节药物作用的重要靶点,神经递质、受体与神经信号传导,9,10,神经递质与受体结合后，会对神经细胞产生：激动作用抑制作用神经细胞最终产生的效应（被激动/被抑制）取决于它接受的各种神经信号的总和因为神经细胞大多含有多种神经递质/受体神经递质和其受体的结合是可逆的,神经递质与受体结合的效应,11,神经递质的确定标准,12,儿茶酚胺去甲肾上腺素（NE）肾上腺素（AE）多巴胺（DA）5-羟色胺（5-HT）,产生多巴胺的脑细胞NickyLewis,单胺类神经递质,13,组织胺（H）调节觉醒、体温、自律性活动以及进食、进水乙酰胆碱（Ach）氨基酸和肽类递质,其他主要神经递质,14,常见神经递质受体及其亚型,15,提纲,神经系统和神经传导抑郁障碍的神经生物学抗抑郁药的药理作用及分类各类抗抑郁药物简介,16,抑郁障碍的神经生物学:单胺递质不足,5-HTNEDA,StahlsEssentialPsychopharmacology,3rdEdition,2008,17,抑郁障碍的神经生物学:受体敏感性的变化/脱敏假说,StahlsEssentialPsychopharmacology,3rdEdition,2008,抑郁障碍新假说：神经递质系统调节障碍！,18,其它与抑郁症有关的因素,下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺分泌皮质醇,ArboreliusL,etal.JEndocrinol.1999;160:1-12.HolsboerF.Neuropsychopharmacology.2000;23:477-501.,19,激素释放的调节功能受损(eg,生长激素GH,促甲状腺激素TSH)P物质位于应激反应的脑区集中在NA,5-HT,和dopamine回路,MokraniM,etal.Psychoneuroendocrinology.2000;25:741-52.NemerofCB.JClinPsychiatry.1989;50(suppl):13-20.,其它与抑郁症有关的因素（续）,20,StahlsEssentialPsychopharmacology,3rdEdition,2008,单胺类神经递质与心境,21,StahlsEssentialPsychopharmacology,3rdEdition,2008,22,Source:KaplanHI,SadockBJ.ConciseTextbookofClinicalPsychiatry;Baltimore,Md:WilliamsandWilkins;1996:191,维持正常心境维持注意力水平保持充沛精力：过高出现激越维持血压、心率性功能：过高性功能下降,去甲肾上腺素（NE）中枢功能,23,抑郁的情感注意力无法集中在目标行为上工作记忆障碍信息加工过程缓慢精神运动性迟滞疲乏,去甲肾上腺素（NE）不足表现,Source:KaplanHI,SadockBJ.ConciseTextbookofClinicalPsychiatry;Baltimore,Md:WilliamsandWilkins;1996:191,24,维持正常心境保持适当警觉：过高出现激越保持情绪稳定睡眠：减低睡眠增多，过高睡眠减少控制食欲：减低贪食，过高厌食,五羟色胺（5-HT）中枢功能,Source:KaplanHI,SadockBJ.ConciseTextbookofClinicalPsychiatry;Baltimore,Md:WilliamsandWilkins;1996:191,25,抑郁情绪焦虑惊恐发作强迫症贪食症,Source:KaplanHI,SadockBJ.ConciseTextbookofClinicalPsychiatry;Baltimore,Md:WilliamsandWilkins;1996:191,五羟色胺（5-HT）不足的表现,26,提纲,神经系统和神经传导抑郁障碍的神经生物学抗抑郁药的药理作用及分类各类抗抑郁药物简介,27,定义,抗抑郁药物是一类主要用于治疗和预防各种抑郁障碍的药物。20世纪50年代第一个开发的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂，因有严重副反应而被三环类抗抑郁药（TCAs）取代，并在50-80年代被广泛使用。目前临床上主要运用的是以选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为代表的新型抗抑郁药物，其毒副反应特别是心血管和抗胆碱能反应较TCAs少且轻。所有抗抑郁药物对抑郁症的有效率大约60-80%。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.江开达主编.精神病学八年制版.人民卫生出版社.2005年8月.,28,抗抑郁药的药理作用,抗抑郁，精神运动性兴奋，抗巴金森神经机能障碍,抗抑郁，减少自杀行为，镇静作用，催眠，低血压，射精障碍,催眠，嗜睡，低血压，体重增加,视力模糊，口干，便秘，窦性心动过速，尿潴留，认知障碍,焦虑,体位性低血压，头晕，反射性心动过速，记忆障碍,抗抑郁，震颤，心动过速，勃起/射精障碍,抗抑郁药,抗抑郁，抗焦虑，胃肠道不适，性功能障碍,29,分类,江开达主编.抑郁障碍防治指南.北京大学出版社.2007年6月.,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）：吗氯贝胺。环类抗抑郁药：阿米替林、多塞平、氯米帕明。选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰及艾司西酞普兰。五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）：文拉法辛、度洛西汀及米那普仑。去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体拮抗剂（NaSSAs）：米氮平。选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）：瑞波西汀。去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂（NDRIs）：安非他酮。五羟色胺2A受体拮抗剂和五羟色胺再摄取抑制剂（SARIs）：曲唑酮。其他：氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新）。,30,米氮平,西酞普兰,艾司西酞普兰,帕罗西汀控释片,氟西汀,舍曲林,帕罗西汀片剂及口服液,文拉法辛缓释剂,Depression,MDDGAD,MDDPDSADPMDD,MDDOCDPDMDD/OCD（分别为儿童8y和7y）BulimiaNervosa,MDDOCDPDSADPTSDPMDDOCD儿童6y,MDDPDOCDSADPTSDGAD,MDDPDSADGAD,MDD,各产品说明书,MDD：抑郁症OCD：强迫症PD：惊恐障碍SAD：社交焦虑症PTSD：创伤后应激障碍PMDD：经前期紧张综合征GAD：广泛性焦虑BulimiaNervosa：神经性贪食症,适应症（美国FDA批准）,31,米氮平,西酞普兰,艾司西酞普兰,帕罗西汀,氟西汀,舍曲林,氟伏沙明,文拉法辛缓释剂,抑郁性精神障碍,抑郁症强迫症惊恐障碍社交恐惧症,抑郁症及其伴发的焦虑神经性贪食症强迫症,抑郁症的相关症状包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症强迫症,抑郁症及相关症状强迫症症状,抑郁症包括伴有焦虑的抑郁症广泛性焦虑症,抑郁症,各产品说明书,适应症（SFDA批准）,抑郁障碍,度洛西汀,抑郁症,32,药物相互作用,各种抗抑郁药均不宜与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）类药物合并使用，多数药物通过再摄取抑制作用或促进释放作用使突触间隙单胺类神经递质浓度升高，而MAOIs抑制神经递质降解，两种机制同时发生则极易产生5-HT综合征这样的严重不良反应。大多数抗抑郁药通过肝细胞色素P450酶降解代谢，其中有些药物，特别是某些SSRI类药物对这些酶有较强的竞争抑制作用，可能会使某些合用药物的降解减缓导致血浓度升高，引起不良反应。,江开达主编.精神病学八年制版.人民卫生出版社.2005年8月.,33,提纲,神经系统和神经传导抑郁障碍的神经生物学抗抑郁药的药理作用及分类常见抗抑郁药物简介,34,选择性五羟色胺再摄取抑制剂SSRIs,35,药理机制,尚未完全阐明，一般认为SSRIs抑制5-HT运载体再摄取，使突触间隙5-HT含量升高。和SSRI相关的受体有5-HT2、5-HT3。兴奋某些通路5-HT受体可能与治疗有关，兴奋其他通路5-HT受体可能与产生焦虑、睡眠和性功能影响有关。5-HT3受体兴奋与胃肠道反应有关，兴奋时肠蠕动增加，引起腹部不适和腹泻。SSRIs的治疗作用可能是由不同通路、不同脑区和受体亚型中介，如中脑缝际前额皮层通路、中脑缝际底节通路等。,江开达主编.精神病学八年制版.人民卫生出版社.2005年8月.,36,SSRI对离体放射标记神经递质摄取抑制,该图表说明舍曲林在这五种药中具有最强的5-HT摄取抑制作用，一定强度的DA受体摄取抑制作用，以及较强的5-HT选择性,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.,IC50：抑制50%摄取所需浓度,药效学,37,所有SSRIs口服吸收良好，食物对吸收无明显影响，相反，可减轻胃肠反应。SSRIs除氟西汀外大多半衰期适中，一天一次口服即可，主要由尿和肠道排出，少量由母乳排出，故不宜于服药时哺乳。SSRIs在肝脏经药酶代谢，各药对酶的抑制作用见下图。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.江开达主编.抑郁障碍防治指南.北京大学出版社.2007年6月.,舍曲林对于同样经由肝酶CYP450代谢的药物相互作用极小,药代学,38,江开达主编.抑郁障碍防治指南.北京大学出版社.2007年6月.,用法与剂量,39,SSRIs耐受性良好，约半数病人无副作用主诉，因副作用停药者也少，但也有10%-15%的病人甚至小剂量药物也不能耐受。副作用通常出现在治疗1-2周，一般程度较轻，能耐受继续治疗，可望在3-4周内减轻或消失。神经系统：较多见的为头痛、头晕、紧张、静坐不能、多梦、乏力、嗜睡。胃肠症状：是SSRIs最常见的副作用，如厌食、胃痛、消化不良、恶心、呕吐、腹泻或便秘。性功能障碍：以帕罗西汀最常见。过敏反应：皮疹发生率约4%。5-HT综合征：为最严重的不良反应，表现恶心、呕吐、腹痛、烦躁不安、肌张力增高，病情进展可出现高热、呼吸困难、抽搐、甚至死亡，应及时确诊、停药和内科紧急处理。停药反应：突然停药后1/3病人可出现，表现嗜睡、感觉异常、震颤、失眠、焦虑、激越、活动过多等，故停药宜缓。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.,药物副作用,40,药物过量,与其他非SSRIs类药物相比，SSRIs耐受性良好，既使过量也较安全。过量症状有烦躁不安、急躁、激越、失眠、震颤、恶心呕吐、心动过速和抽搐。处理应催吐和洗胃，以及支持及对症治疗。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.,41,原研药商品名“百优解”，为第一个准入美国市场的SSRIs，20世纪70年代研发，1988年批准临床应用。氟西汀是唯一获准治疗进食障碍的SSRIs。半衰期长约1-4天，达稳态时间为1-2个月；具有非线性药代学特点。最常见的副作用是中枢神经系统（头痛、失眠和类似静坐不能的焦虑、紧张、激越震颤），胃肠道（厌食、恶心）以及性功能障碍。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.百优解中文说明书,氟西汀,42,原研药商品名“赛乐特”，20世纪70年代中期开发，1993年在美国推出。帕罗西汀是唯一和M受体结合的SSRIs（镇静及认知损害），同时也是唯一和酒精有明显相互作用的SSRIs及唯一显著抑制一氧化氮合成酶（NOS）的SSRIs。半衰期约24小时，达稳态时间5-10天。副作用中嗜睡、乏力、失眠、头昏、头痛、震颤较常见，便秘较腹泻多见，也可出现口干、排尿困难和性功能障碍。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.赛乐特中文说明书,帕罗西汀,43,原研药商品名“左洛复”，1992年推出。舍曲林是唯一对DA再摄取有抑制作用的SSRIs（可能与不影响警觉性操作有关），也是唯一不升高血清催乳素的SSRIs（有研究显示左洛复50mg/d不升高催乳素水平）。半衰期为24小时，达稳态时间为一周，在50-200mg剂量范围内呈线性药代学特点。舍曲林耐受性好，副作用主要为恶心、厌食、腹痛、腹泻或便秘，嗜睡或失眠、口干、出汗头晕、震颤。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.左洛复中文说明书GordonC,etal.Sertralinetreatmentdoesnotincreaseplasmaprolactinlevelsinhealthysubjects.Psychopharmacology,1998,137:201-202,舍曲林,44,原研药商品名“兰释”，1983年问世。氟伏沙明是第一个被美国FDA批准用于治疗强迫症的抗抑郁药。半衰期平均15小时，达稳态时间约10天，具有非线性药代动力学特点。副作用主要以胃肠症状多见，其他副作用有嗜睡或失眠、头昏、疲乏、紧张不安、震颤、出汗等，可引起氨基转移酶升高，发生率约1%。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.兰释中文说明书,氟伏沙明,45,原研药商品名“喜普妙”。1998年美国FDA批准用于抑郁症治疗。半衰期约1至1.5天，每天给药1周达稳态。最常见的副作用有：恶心、出汗增多、流涎减少、头痛，嗜睡、失眠、震颤也较多见。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.喜普妙中文说明书,西酞普兰,46,原研药商品名“来士普”，为从西酞普兰中剔除R-对映体，仅含S型对映体的西酞普兰，2002年引入美国。艾司西酞普兰对5-HT再摄取相关的基本位点和异构位点均有抑制作用，因而对5-HT再摄取作用较西酞普兰更强更持久，也更具有选择性。半衰期约30小时，达稳态时间约1周，具有线性药代动力学特点。常见的副作用有嗜睡、失眠、震颤、恶心等。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.来士普中文说明书,艾司西酞普兰,47,5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs,48,文拉法辛,原研药商品名“怡诺思”，20世纪70年代末合成，1997年底缓释剂问世。1994年美国FDA批准用于抑郁症。文拉法辛具有的选择性5-HT和NE再摄取抑制作用，对M1、H1、1受体作用轻微；同时对5-HT和NE摄取强度不一，即在低剂量（75mg-100mg）时基本上和SSRIs一样，剂量加大时NE作用逐渐增加，对DA则作用较弱。缓释剂半衰期为156小时。在75-450mg/d剂量范围内呈线性药代动力学特点。副作用主要有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、性功能障碍等，大剂量时血压可能轻度升高。缓释剂最小有效剂量75mg/d,中国说明书批准剂量范围为75-225mg/d，一般为150-200mg/d，日服一次。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现5-HT综合征。文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱，且不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4同功酶。因此，文拉法辛不会与由上述酶代谢的药物发生相互作用。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.怡诺思中文说明书,49,度洛西汀,原研药商品名“欣百达”，2007年在中国上市。度洛西汀是5-HT与NE再摄取的抑制剂，对DA再摄取的抑制作用相对较弱。且与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。半衰期约12小时，在治疗范围内具有线性药代动力学特点，对肝药酶P4502D6和1A2有抑制作用。使用剂量为40mg/d至60mg/d。最常见的不良反应包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增加。也可出现尿急、血压升高等。,江开达主编.抑郁障碍防治指南.北京大学出版社.2007年6月.欣百达中文说明书,50,去甲肾上腺素和选择性5-羟色胺受体拮抗剂NaSSAs,51,米氮平,原研药商品名“瑞美隆”，20世纪80年代合成，1994年在欧洲面世。1995年美国FDA批准用于治疗抑郁症。米氮平作用于中枢的突触前2受体拮抗剂,可以增强肾上腺素能的神经传导，它通过与中枢的5-HT受体（5-HT2,5-HT3）相互作用起调节5-HT的功能。米氮平是新型抗抑郁药中仅有的一个H1受体强拮抗剂，会导致镇静和食欲增加。半衰期20-40小时，达稳态时间5天，在15mg-80mg具有线性药代动力学特点，主要经肝酶CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4代谢。起始剂量15mg/天，晚上一次顿服，最高剂量45mg/天。副作用主要有镇静、嗜睡、头晕、疲乏无力、食欲增加、体重增加，可加强酒精的镇静作用，少数病人可出现体位性低血压，少见有出现粒细胞缺乏症和中性白细胞减少症。,沈渔邨主编.精神病学第五版.人民卫生出版社.2009年10月.瑞美隆中文说明书,52,选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂NRIs,53,瑞波西汀,原研药尚未在中国上市，国内仿制品商品名“叶洛抒”，适应症为治疗抑郁症。瑞波西汀为选择性NE再摄取抑制剂，通过对NE再摄取的选择性阻断，提高脑内NE的活性，从而具有抗抑郁作用，该药不影响DA以及5-HT的再摄取，与肾上腺素、胆碱能组胺、DA以及5-HT受体的亲和力较