SEM-免疫治疗在晚期子宫内膜癌的研究进展

免疫治疗在晚期子宫内膜癌的研究进展,供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书材料由医学事务部OC团队准备供科室会使用,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,子宫内膜癌的免疫治疗进展已获得试验结果的临床研究介绍不同治疗方案在研临床研究汇总,子宫内膜癌的免疫治疗基础,子宫内膜癌的现状,Contents,目录,子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科肿瘤,3,1.Globalcancerstatistics20182.ChenW，ZhengR，BaadePD，etal.CancerstatisticsinChina，2015J.CACancerJClin，2016，66（2）：115-1323.1.子宫内膜癌诊断与治疗指南中国使用妇科与产科杂志J,子宫内膜癌的全身治疗现状,4,1、ESMO-ESGO-ESTROConsensusConferenceonEndometrialCancer:diagnosis,treatmentandfollow-up2.RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticandrecurrentendometrialcarcinoma.AGynecologicOncologyGroupstudy3、1MillerD,FiliaciV,FlemingG,etal.RandomizedphaseIIInoninferioritytrialoffirstlinechemotherapyformetastaticorrecurrentendometrialcarcinoma:aGynecologicOncologyGroupstudyabstract.GynecolOncol2012;125:771,对于激素受体阳性肿瘤（1级或2级且无快速进展）的患者，激素治疗是首选的一线治疗标准一线化疗方案治疗复发性子宫内膜癌的方案包括卡铂和紫杉ORR51.3%，与其他方案相比，卡铂和紫杉醇具有较高的活性和可接受的毒性标准方案卡铂联合紫杉醇q3w共6周期，一项随机临床试验2显示，与顺铂/阿霉素紫杉醇的三联疗法相比，疗效相似但毒性更小,子宫内膜癌的全身治疗现状,5,1、ExpertRevAnticancerTher.2018Sep;18(9):873-885.Epub2018Jul4.,二线没有标准治疗二线客观反应率ORR低,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,子宫内膜癌的免疫治疗进展已获得试验结果的临床研究介绍不同治疗方案在研临床研究汇总,子宫内膜癌的免疫治疗基础,子宫内膜癌的现状,Contents,目录,T细胞浸润至肿瘤,T细胞识别肿瘤细胞,杀灭肿瘤细胞,肿瘤细胞抗原释放,启动和激活,肿瘤抗原呈递,免疫检验点抑制PD-1,PD-L1封锁,细胞过继治疗TIL,CAR,TCR,T细胞向肿瘤的转运,疫苗,免疫治疗原理,CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）在细胞启动及活化水平起作用抑制T淋巴细胞激活,PD-1/PD-L1在肿瘤水平调控T细胞功能，肿瘤上的PD-L1与效应T细胞上的PD-1结合，抑制T淋巴细胞杀灭肿瘤细胞,PD-1调控T细胞功能,调控二级淋巴器官活化,在外周组织及肿瘤微环境中,免疫检查点抑制剂原理,DNA错配修复缺陷在子宫内膜癌非常常见,大约有22-37%最常见组织学为子宫内膜样大多数子宫内膜癌的MMR缺陷是体细胞的，而不是遗传的由于种系突变，总体少于5%(Lynch综合征)由于甲基化后的表观沉默（最常见为MLH1）由于体细胞基因突变的常见基因为（MSH6,MSH2,PMS2,MLH1）,子宫内膜癌的错配修复缺陷dMMR及导致的后果,Science28Jul2017:Vol.357,Issue6349,pp.409-413.DOI:10.1126/science.aan6733,DNA不匹配发生在正常的DNA合成过程中(大约每106个碱基中有一个)DNA不匹配通常发生在被称为微卫星的重复核苷酸序列区域与正常组织相比，肿瘤中这些微卫星区域的扩张或收缩是错配修复缺陷的一个特征这种遗传改变被称为微卫星不稳定性(MSI)。,子宫内膜癌TCGA分子分型：超突变组（POLE突变）5%高突变组（错配修复缺陷dMMR）25%高拷贝数组（低突变，高转录及微卫星稳定型，突变位点TP53）30%低拷贝数组（突变率低，突变位点CTNNB1,KRAS等）40%,子宫内膜癌适合免疫检查点抑制剂的原理,超突变和高突变肿瘤可能含有更多肿瘤特异性新抗原，从而导致肿瘤浸润淋巴细胞CD3+/CD8+(TILs)的数量增加，使此两组成为免疫治疗的理想候选。,Science28Jul2017:Vol.357,Issue6349,pp.409-413.DOI:10.1126/science.aan6733,子宫内膜癌适合免疫检查点抑制剂的原理,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,子宫内膜癌的免疫治疗进展已获得试验结果的临床研究介绍不同治疗方案在研临床研究汇总,子宫内膜癌的免疫治疗基础,子宫内膜癌的现状,Contents,目录,局部晚期及转移性子宫内膜癌PD-L1阳性既往接受过标准治疗后进展,pembrolizumab10mg/kg每2周一次，持续24月,前6个月每8周评估一次反应，此后每12周评估一次,主要研究终点：总体反应率ORR次要研究终点：安全性、反应持续时间(DOR)、PFS、OS,子宫内膜癌免疫检查点临床实验KEYNOTE028,共23例患者进行了评估：3例患者PR,ORR为13.0%(95%CI,2.8%33.6%)其中一位存在POLE突变尚未达到中位DOR，数据截止时两名患者仍在接受治疗3例患者(13.0%)SD，中位持续时间为24.6周mPFS为2.7，mOS尚未达到,子宫内膜癌免疫检查点临床实验KEYNOTE028,治疗相关不良反应：治疗相关AEs：发生率54.2%(13例患者)AEs发生频率：疲劳(20.8%)、瘙痒(16.7%)发热(12.5%)、食欲下降(12.5%)10%患者(4例)发生3级治疗相关的AEs未出现4级AE，也没有患者因AE而停止治疗,结论：Pembrolizumab在既往多线治疗的晚期PD-L1阳性子宫内膜癌亚组中显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性,子宫内膜癌免疫检查点临床实验KEYNOTE028,GARNET是对晚期/复发性内膜癌患者pd-1单药治疗的最大研究此研究为多中心，开放标签，1/2期临床研究,Dostarlimab500mgQ3Wfor4doses1000mgQ6Wuntilprogression,大约一半的患者接受过两种或两种以上的治疗,子宫内膜癌免疫检查点临床实验GARNETTrialSGO2019,主要研究终点：MSI-H及MSS人群的ORR安全性、耐受性,总人群客观缓解率ORR为30%其中(MSI-H组为49%，MSS组为20%)疗效持久，无论在MSI-H和MSS队列，中位随诊时间超过10个月，84%患者仍在治疗可使85%MSI-H和69%MSS应答者肿瘤总负荷降低大于50%,子宫内膜癌免疫检查点临床实验GARNETTrialSGO2019,耐受性良好，大多数治疗相关不良事件TEAEs均为低级别仅5.6%的患者出现3级的免疫相关TEAEs未发生相关死亡最常见TEAE不良反应为：乏力（14.4%）腹泻（12.8%）恶性(12%),子宫内膜癌免疫检查点临床实验GARNETTrialSGO2019,子宫内膜癌免疫检查点临床研究数据汇总,OttelalJCO2017,FlemingetalJCO2017(abstract),Hasegawaetal,JCO2018(abstract),Oakninetal,SGO2019(abstract),KonstantinopoulosetalASCO2019(abstract),既往经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者中评估抗PD-1单克隆抗体Tislelizumab（BGB-A317）单药治疗有效性和安全性,20,单臂、多中心，开放标签，2期临床研究,经治局部晚期不可切除或转移性实体瘤（包括但不限于子宫体子宫内膜癌、结肠腺癌、胃腺癌、直肠腺癌、肝细胞癌、胰腺癌）MSI-H或dMMR,主要研究终点：客观缓解率ORR次要研究终点：缓解持续时间、至实现缓解的时间、无进展生存期、疾病控制率、总生存、安全性,2017年5月pembrolizumab所有转移性MSI-H或dMMR实体瘤的二线治疗主要影响子宫内膜癌,FDA批准子宫内膜癌免疫治疗适应症,子宫内膜癌中仅有25-30%的患者存在MSI-H或dMMR，仍然有大部分患者的治疗需求未被满足,肿瘤免疫治疗联合抗血管内皮生长因子,22,1.GavalasNG,etal.BrJCancer2012;107(11):1869-18752.TermeM,etal.CancerRes.2013;73(2):539-549.3.CoukosG,etal.BrJCancer.2005;92(7):1182-11874.BouzinC,etal.JImmunol.2007;178(3)1505-1511.5.ShrimaliRK,etal.CancerRes.2010;70(15):6171-6180.6.ChenDS,etal.Immunity,2013;39(1):1-10,肿瘤免疫治疗联合抗血管内皮生长因子,23,Lenvatinib是靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGF及癌基因RET和KIT的口服多激酶抑制剂Lenvatinib联合免疫检查点抑制剂协同阻滞PD-1/PD-L1并阻滞免疫抑制微环境,II期，开放商标，单臂研究,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌,LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.,PD-L1：阳性13例阴性11例,入组53例患者，中位随诊13.3个月,24周ORR：研究者评估39.6%，独立评审45.3%总体ORR：研究者评估39.6%，独立评审47.2%取得缓解的患者83%持续6个月，64.5%持续12个月,中位PFS7.4个月,中位OS无法评估,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌（中期分析）,微卫星状态：45例MSS4例MSI-H,LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.,a:剩余3例患者无法评估患者的MSI或MMR状态主要研究终点：24周客观缓解率总计108例患者，非MSI-H或dMMR患者24周客观反应率高达36.2%（34/94）,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌（2019ESMO）,c:使用Kaplan-Meier反法估算次序时间次要研究终点：数据截止时的客观缓解率总计108例患者，所有人群的客观缓解率为43.5%（47/108）非MSI-H或dMMR患者客观反应率高达37.2%（35/94）,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌（2019ESMO）,按组织学亚型划分的靶病灶变化,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌（2019ESMO）,探索性终点：缓解持续时间,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌（2019ESMO）,严重治疗相关AEs发生率30%(16例)，1例治疗相关死亡报告(颅内出血)最常见治疗相关AEs：高血压(3158%)、疲劳(2955%)、腹泻(2751%)和甲状腺功能减退(2547%)最常见的3级治疗相关AEs:高血压(1834%)和腹泻(48%)无4级治疗相关不良事件报道5例(9%)患者因治疗相关的不良事件而停止研究治疗,结论：乐伐替尼联合keytruda在转移性内膜癌具有前所未有的疗效，但联合治疗毒性反应叠加，可作为一种潜在的治疗方式,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌,中期分析1,2019ESMO,LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.,2017年5月pembrolizumab所有转移性MSI-H或dMMR实体瘤的二线治疗主要影响子宫内膜癌2019年9月-pembrolizumab联合lenvatinib针对原发性系统性治疗后疾病进展且不适合手术或放射治疗，非MSI-H或dMMR的子宫内膜癌治疗,FDA批准子宫内膜癌免疫治疗适应症,Insertconfidentialityorcopyri