肿瘤的生长与播散PPT演示课件

肿瘤的生长与播散,病理教研室李子良,1,肿瘤的生长与扩散局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征。肿瘤的生长方式肿瘤的生长速度肿瘤的扩散,2,浸润性生长外生性生长膨胀性生长,肿瘤生长方式,肿瘤的生长方式,3,expansivegrowth,4,exophyticgrowth,5,癌组织,invasivegrowth,Infiltrativegrowth,6,7,肿瘤的生长速度生长速度(rateofgrowth)：主要取决于分化程度，分化程度高慢、分化程度低快良性瘤恶变突然长快。此外还与肿瘤的血供、激素水平等有关。,8,肿瘤的生长与播散,具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最重要的生物学特征，也是导致患者死亡的主要原因。肿瘤生长的生物学基础恶性肿瘤发生局部浸润与转移的基本过程肿瘤转移的器官选择性恶性肿瘤浸润与转移的机制,9,第一节肿瘤生长的生物学基础,肿瘤是由一个转化细胞不断增殖繁衍形成。恶性肿瘤的自然史（lifespan）由四个阶段组成：特定靶细胞的转化、转化细胞的生长、局部浸润和远处转移。理论上:一个恶性转化的细胞在理想情况下经过大约40个细胞周期的增殖后，达到大约1012个瘤细胞，从而引起广泛的转移，导致宿主死亡。肿瘤生长的动力学肿瘤血管形成肿瘤的演进与异质性,10,一、肿瘤生长的动力学,良性肿瘤生长缓慢，常可持续几年到几十年。如果其生长速度突然加快，则有恶性转化的可能。分化程度低的恶性肿瘤生长较快，短期内就可形成明显的肿块，并且由于血管形成和营养供应相对不足，易发生坏死、出血等继发改变。肿瘤细胞倍增时间生长分数肿瘤细胞的生成与丢失,11,1、肿瘤细胞倍增时间(doublingtime),是指肿瘤细胞数目增加一倍所需的时间。肿瘤细胞与正常细胞相比，G1期明显短于正常细胞，而S期、G2期和M期均与正常细胞没有明显差异。在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤的体积增大，倍增时间逐渐延长。临床上所指的倍增时间实际上是指体积增大一倍所用时间。,12,2、生长分数（growthfraction，GF）,增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。生长迅速的肿瘤中，其生长分数增大，对抗肿瘤药物较为敏感。肿瘤早期，绝大多数细胞处于细胞周期中，生长分数较高；随着肿瘤的不断生长，处于G0期的肿瘤细胞越来越多，生长分数降低。,13,3、肿瘤细胞的生成与丢失,肿瘤细胞生成与丢失的程度影响着肿瘤的生长。肿瘤细胞丧失了细胞之间的接触性抑制，增殖始终大于丢失，而呈相对无止境生长肿瘤细胞凋亡受到抑制肿瘤细胞丢失:坏死、营养不足和机体的抗肿瘤反应在生长分数较高的肿瘤（如小细胞肺癌），细胞的生成远大于丢失生长速度要比细胞生成稍微多于细胞丢失的肿瘤（如大肠癌）快得多。,14,肿瘤细胞的调亡率肿瘤细胞诱导调亡的基因失活和抑制调亡的基因过度表达，导致细胞增殖与调亡的平衡失调，使细胞的调亡受抑制和调亡率降低。,15,肿瘤细胞丢失因数,指一个肿瘤群体内总的细胞丢失率占瘤细胞新生率的比例,16,缺血缺氧,机体抗肿瘤免疫,放疗，化疗,肿瘤细胞的丢失,肿瘤细胞丢失,17,二、肿瘤血管形成,肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其提供营养的过程，被称为肿瘤血管形成(angiogenesis）。临床与动物实验表明，如果没有新生的血管形成来提供营养，肿瘤达到12mm的直径或厚度后（约107个细胞）将不再增大。诱导血管生成的能力是恶性肿瘤生长、浸润和转移的前提之一。,18,新生血管的生成对于肿瘤的意义,获得营养和氧的供应新生的血管内皮细胞可分泌多肽生长因子（如PDGF）刺激周围肿瘤细胞生长。肿瘤内部新生成的毛细血管形态不规则、扭曲、壁不完整，为恶性肿瘤的转移提供了有利条件。肿瘤细胞和炎细胞产生多种血管生成因子，促进内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生成等。肿瘤细胞也可诱导多种抗血管生成因子的生成。这两类因子的相互作用，控制着肿瘤血管的生成。,19,三、肿瘤的演进与异质性,肿瘤的演进肿瘤的异质性,20,肿瘤的演进,恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象，称之为肿瘤的演进（progression）包括生长加快、浸润周围组织和远处转移这些生物学特性的出现与肿瘤的异质性（heterogeneity）有关。,21,肿瘤的异质性,由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中，形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗肿瘤药物的敏感性等方面均有所不同的亚克隆的过程。分子生物学的改变：在单克隆性肿瘤的生长过程中，作用于不同瘤细胞的多种附加基因突变蓄积起来，形成具有不同生物学特性的亚克隆。机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高抗原性的亚克隆，而抗原性较低的亚克隆则可躲过机体的免疫监视；微环境（如肿瘤间质和血管形成）的影响肿瘤在生长过程中能保留和富集那些适应存活、生长、侵袭与转移的亚克隆，使其生物学行为更加具有侵袭性。,22,第二节肿瘤的扩散直接蔓延转移肿瘤的扩散机制,23,1、直接蔓延(directspread)恶性肿瘤细胞连续地沿着组织间隙、淋巴管、血管周围间隙或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织并继续生长。,24,25,26,27,2、转移：metastasis瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到它处继续生长，形成与原发肿瘤不相连，但性质相同的继发性肿瘤的过程称转移，所形成的肿瘤称转移瘤。原发部位的肿瘤叫原发瘤转移是恶性肿瘤最本质的表现。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才发生转移。恶性肿瘤中，只有少数肿瘤不发生或很少发生转移浸润是转移的基础,28,转移途径淋巴道转移血道转移种植性转移,29,淋巴道转移：瘤细胞淋巴管边缘窦局部淋巴结肿大（癌多见）。如：乳腺癌同侧腋窝淋巴结；肺癌肺门、支气管旁淋巴结；鼻咽癌同侧颈淋巴结。,淋巴管癌栓,30,淋巴道转移模式图,1：外周淋巴管2：输入淋巴管3、4：输出淋巴管,淋巴结,31,淋巴道转移,淋巴管内癌栓,32,淋巴结转移,转移的肿瘤组织,33,血道转移：瘤细胞静脉肺和肝等（最多见），形成边缘整齐、散在、多发的球形结节，中央常发生坏死，近脏器表面形成“癌脐”。,34,肝血道转移癌,35,36,血道转移的规律,与栓子运行途径相同；瘤细胞血组织器官，过程中大多被消灭，仅少数形成转移瘤；不同的恶性肿瘤，常有好发转移的脏器，称“种子土壤”学说；体内各脏器转移的频率不同，依次为：肺、肝、脑、骨等。,37,恶性肿瘤发生局部浸润与转移的基本过程,恶性肿瘤的类型千差万别，但其播散的基本过程基本相似，主要包括以下步骤：早期原发瘤的生长肿瘤的血管形成恶性优势克隆的形成进入脉管系统肿瘤细胞的定位肿瘤细胞的游出与继发生长转移灶中的血管形成免疫逃逸,38,1、早期原发瘤的生长,主要包括原位癌与早期浸润癌阶段。原位癌未发生局部浸润，更没有发生远处转移。原位癌的肿瘤细胞增殖非常缓慢。肿瘤的大小没有明显改变，处于休眠状态。早期浸润癌是指原位癌的癌细胞突破基底膜向下发生较浅的浸润，不伴有淋巴道与血道转移。早期浸润癌的形成不仅仅是肿瘤细胞数量的改变，而且是质的变化。,39,2、肿瘤的血管形成,原发瘤的生长与转移依赖于新生血管的形成。继发性缺氧为血管形成的始动因素在缺氧的条件下，肿瘤细胞可以生成并释放各种促血管生成因子、细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶。新形成的毛细血管进一步促进肿瘤细胞的增殖和新的缺氧的发生，从而使肿瘤的血管形成与肿瘤的生长进入到一个无休止的恶性循环中。肿瘤血管化后新形成的血管分布由肿瘤的边缘向肿瘤的中心依次减少肿瘤组织中心的细胞往往增殖缓慢甚至发生缺血性坏死。肿瘤生长到13cm3时，肿瘤的生长会逐渐缓慢,40,3、恶性优势克隆的形成,肿瘤细胞基因组不稳定导致某些具有生长优势和侵袭性生长表现型的恶性细胞克隆群体的产生这些恶性优势克隆从瘤体中脱落、细胞迁移功能增强，进而破坏细胞外基质，在基质中形成浸润性生长。新生成的肿瘤血管及细胞外基质中的薄壁淋巴管往往结构不良，易于被肿瘤细胞穿透，形成肿瘤的血道与淋巴道转移。,41,4、进入脉管系统,一旦肿瘤细胞进入淋巴管与血管，它们必须面对血流动力学与机体免疫系统的攻击。进入脉管的肿瘤细胞在转运过程中大部分被杀死。只有极少数转移倾向极高的肿瘤细胞相互聚集形成微小癌栓，在循环中存活下来。,42,5、肿瘤细胞的定位,在循环中存活下来的瘤细胞或微小癌栓在运转过程中锚定于淋巴结或某些远处器官，通过肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮之间特异的相互作用，或肿瘤与暴露的基底膜结合而特异性定位于特定的继发组织或器官。,43,6、肿瘤细胞的游出与继发生长,肿瘤细胞穿透管壁逸出脉管进入周围组织。逸出的肿瘤细胞可以迁移到更适合其生长的局部环境，逃逸宿主的免疫监视，在各种生长因子的作用下生长增殖，形成转移瘤灶，或进入休眠期，成为可形成远处转移的潜伏病灶。,44,7、转移灶中的血管形成,当微小转移灶未超过数立方毫米体积时，肿瘤的毛细血管床未形成。转移瘤细胞所需的营养由邻近器官的微环境渗透提供。随着肿瘤转移灶的进一步增大，转移灶内则有新生的血管网形成，后者不但直接促进了肿瘤细胞的增殖，也增加了肿瘤细胞转移的潜能和进一步转移的可能性。,45,8、免疫逃逸,无论在原发或继发部位，肿瘤细胞与周围环境存在相生又相克的关系。肿瘤细胞往往通过自分泌、与周围组织的相互作用等多种机制，在肿瘤周围组织形成一种相对的“免疫赦免”环境，使转移灶中的肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的攻击，并在机体免疫系统低下等条件下，获得生长与增殖,46,第三节肿瘤转移的器官选择性,肿瘤的转移具有器官的选择性。不同肿瘤致死的女性患者，其卵巢发生转移的几率很高不同的原发性肿瘤发生实质性器官和骨骼的转移率也不相同。肿瘤转移的非随机现象“种子土壤学说”。转移的发生是具有转移能力的特定肿瘤细胞（seed）在适宜生长的特定器官（soil）生长、发展的结果。,47,肿瘤转移的器官选择性的机制（1）,局部区域播散（如局部淋巴结转移）主要受解剖和机械因素的影响，而远处转移则具有“器官特异性”的特点。临床上，晚期卵巢癌患者，尽管有大量肿瘤细胞进入血液循环，但很少出现腹腔外转移，肺转移更为罕见。,48,肿瘤转移的器官选择性的机制（2）,血行转移的部位和器官分布除与原发灶的解剖学定位和血流方向有关外，有的肿瘤血行转移灶的分布难以用引流途径来解释。肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。,49,肿瘤转移的嗜器官性可能原因：,这些器官的血管内皮细胞上的配体能与进入血液循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合；靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物质，使癌细胞容易转移到高表达这些趋化因子的组织。某些组织或器官不适合肿瘤的生长，可能是某些器官少有转移的原因。如骨骼肌少有肿瘤的转移，可能因肌肉经常收缩，使恶性肿瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。而脾脏属于免疫器官，因而很少发生转移。,50,第四节恶性肿瘤浸润与转移的机制,恶性肿瘤从原发病灶游出，突破上皮的基底膜，穿过间质性结缔组织，再穿过内皮的基底膜，进入淋巴管或血管，迁移到远处器官并重新生长是一个主动性的过程，需要经过一系列的严格步骤。局部浸润血行播散,51,一、局部浸润,恶性肿瘤局部浸润的机制还不十分清楚。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润起着重要作用。恶性肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭，可分为四步：肿瘤细胞彼此分离与基质成分的粘连细胞外基质的降解肿瘤细胞的移动,52,1、肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱,正常上皮细胞之间通过各种细胞之间粘附分子将其彼此胶着在一起，不能单独分离。在结肠和乳腺的腺癌细胞表面的上皮钙粘素的表达下调，使得瘤细胞容易彼此离散，以便于进一步与基底膜附着。,53,54,2、癌细胞与基底膜或间质性结缔组织的紧密附着,正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞膜表面被称为整合素的粘附分子（受体）与其配体的结合来实现的。正常上皮细胞表面有一种整合素VLA-6，其是层粘连蛋白（Ln）的高亲和力的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底面的Ln分子结合而使上皮细胞定向附着。某些癌细胞有更多的Ln受体，并分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。Ln受体的密度与其侵袭性呈正相关。除了Ln受体外，癌细胞还可表达多种整合素（如纤维连接蛋白、胶原和玻连蛋白的受体），通过受体与配体的结合来实现与基质成分的粘附。,55,56,3、细胞外基质的降解,肿瘤细胞与基底膜或间质性结缔组织密切结合后，降解基底膜或间质性结缔组织，形成供瘤细胞移出的通道。此过程不仅有瘤细胞向周围的压力被动地进行，而更多的是主动进行的酶分解过程。在癌细胞与细胞外基质紧密接触48小时后，细胞外基质成分被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶降解。,57,58,4、癌细胞的移出（migration）,癌细胞借助其自身的阿米巴样运动通过被降解的基底膜的缺损处游出。瘤细胞产生的自分泌移动因子可