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第九章孢子虫（sporozoa）,张兆松病原生物学系Tel.86862774Office:先知楼1402室,孢子虫属顶复门孢子虫纲，营寄生生活；有较复杂的生活史，包括无性的裂体生殖和有性的配子生殖两种生殖方式。有医学重要性的虫种主要有疟原虫、刚地弓形虫、隐孢子虫和耶氏肺孢子虫等。,第一节疟原虫属真球虫目疟原虫科，宿主范围从两栖类上至哺乳类。可寄生人体的疟原虫有五种，它们是：间日疟原虫(Plasmodiumvivax)我国主要虫种恶性疟原虫(P.falciparum)我国主要虫种三日疟原虫(P.malariae)我国少见卵形疟原虫(P.ovale)我国罕见诺氏疟原虫（P.knowlesi),Therearesituationswheresomeofthesporozoitesdonotimmediatelystarttogrowanddivideafterenteringthehepatocyte,butremaininadormant(休眠）stage(orhypnozoite)forweeksormonths.Thefactorsthatwilleventuallytriggergrowtharenotknown;thisexplainshowasingleinfectioncanberesponsibleforaseriesofwavesofparasitaemiaorrelapses.,疟原虫研究中的里程碑,法国学者Laveran于1880年从恶性疟患者血液中发现疟原虫，1907年获诺贝尔生理与医学奖。,英国学者Ross1897年证实按蚊是疟疾的传播媒介，并阐明疟原虫在按蚊体内的生活周期，1902年获诺贝尔生理与医学奖。,Raffaele等（1934）发现疟原虫红外期；Lysenko等（1977）发现间日疟原虫子孢子进入肝细胞后发育速度不同，提出子孢子休眠学说；,形态于不同生活史阶段有不同形态。疟原虫在红细胞内发育各期形态：三个期，六种形体滋养体（trophozoite)：为疟原虫在红细胞内最早出现的摄食和生长阶段。按发育先后顺序有早期（小）和晚期（大）滋养体之分。裂殖体（schizont)：由晚期滋养体发育而来。有未成熟裂殖体和成熟裂殖体之分。配子体（gametocyte)：由经数次裂体增殖后的裂殖体发育而来，有雌、雄之分。,早期滋养体环状体,虫体胞质淡蓝色，较少呈环状，直径约为红细胞直径的1/3，中间为大空泡红细胞内通常只寄生1个疟原虫细胞核1个，位于虫体一侧，颇似戒指的红宝石早期滋养体又称为环状体（ringform）,ThinbloodfilmGiemsastained,大滋养体阿米巴样体,伪足活动增加，虫体有空泡,裂殖体期（Schizonts）,Figs.：increasinglymatureschizonts,未成熟裂殖体,约经40小时，虫体胞质变圆，核开始分裂2-12细胞核薛氏小点受染RBC变大、颜色苍白、形态不规则,成熟裂殖体Matureschizonts,裂殖子1224个，平均16个，排列不规则虫体占满胀大了的红细胞疟色素集中成堆,成熟裂殖体,从红细胞释出裂殖子的全过程约需1分钟在血液中的裂殖子，一部分被吞噬细胞吞噬，一部分侵入健康的红细胞，重复裂体增殖过程,成熟裂殖体,P.vivax成熟裂殖体荧光素染色,间日疟原虫雌配子体,虫体较大，占满胀大的红细胞胞质致密，色深蓝核小致密，深红色，多位于虫体一侧疟色素分散,间日疟原虫雄配子体,虫体较小，胞质浅蓝略带红色核大疏松，淡红色，多位于虫体的中央,恶性疟原虫环状体,环纤细，约为RBC直径的1/5-1/6核1个，但2个常见红细胞常含2个或2个以上疟原虫虫体常位于红细胞的边缘，呈“鸟飞状”,恶性疟原虫大滋养体,一般不出现在外周血体小结实，圆形，不活动疟色素集中一团，黑褐色原虫此时开始集中在内脏毛细血管,恶性疟原虫成熟裂殖体,裂殖子836个，通常1824个，排列不规则疟色素集中成一团虫体占红细胞体积的23至34末梢血中不易见到,恶性疟原虫雌配子体,新月形，两端较尖核致密，深红色，常位于中央疟色素黑褐色，分布于核周围,恶性疟原虫雄配子体,腊肠形，两端钝圆胞质色蓝而略带红核疏松，淡红色，位于中央疟色素黄褐色，小杆状，在核周围较多,生活史寄生人体的疟原虫生活史基本相同，均需要人和按蚊两种宿主。在人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内，进行裂体增殖；在红细胞内除进行裂体增殖外，还形成配子体，开始有性生殖的初始发育；在蚊体内完成配子生殖，继以孢子增殖。因此，人体是疟原虫的中间宿主，而按蚊则是疟原虫的终宿主。,红外期肝细胞内裂殖体,在蚊体内的发育,雄配子形成（exflagellation）,配子体几分钟内核分裂为4-8块，胞质亦向外伸出4-8条细丝，核分别进入细丝内，称出丝现象，即配子形成细丝脱离母体，在蚊胃腔中游动，即配子（malegamete）或小配子（microgamete）,动合子（ookinete）,配子受精，形成圆球形的合子（zygote）合子数小时后变为长形的香蕉状的能活动的动合子(ookinete),卵囊（oocyst）,动合子穿过蚊胃壁，在蚊胃弹性纤维膜下，虫体变圆并分泌囊壁形成球形的卵囊(oocyst)，卵囊也称囊合子,孢子增殖无性繁殖,卵囊逐渐长大并向蚊胃壁外突出囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖，生成成千上万的子孢子,子孢子（sporozoite）形成,呈梭形，1015m1m主动从卵囊壁钻出或因卵囊破裂后散出，随血淋巴钻入蚊体组织只有到蚊唾腺内的子孢子才具有传染性,雌性按蚊终宿主虫媒,蚊唾液腺内含有疟原虫子孢子当雌蚊刺吸人血时，可随唾液进入人体雌性按蚊饱餐人血,四种疟原虫寄生在红细胞的不同发育期:P.v网织红细胞P.f各期红细胞P.m衰老红细胞P.o网织红细胞完成一代红内期裂体增殖所需时间不同:P.v48hP.f36-48hP.m72hP.o48h,疟原虫休眠子学说：P.v和P.o的子孢子具有遗传学上不同的两种类型，即速发型子孢子和迟发型子孢子。当子孢子进入肝脏后，速发型子孢子继续发育并完成红外期裂体增殖；而迟发型子孢子需经过一段或长或短（数月至年余）的休眠后，才完成红外期的裂体增殖。处于休眠期的子孢子称为休眠子（hypnozoite)。,致病1.潜伏期(incubationperiod)：指疟原虫从侵入人体到出现临床症状的间隔时间，包括红外期发育和红内期经几代裂体增殖达到一定数量所需的时间。潜伏期长短与虫种、感染子孢子数量和机体的免疫力有关，一般P.v11-25dP.f7-27dP.m18-25dP.o11-16d,2.疟疾发作（paroxysm)：疟疾发作是由红内期裂体增殖所致。典型发作表现为寒战高热出汗退热三个连续阶段。过程如下：被疟原虫寄生红细胞破裂释放出大量裂殖子、原虫代谢物和红细胞碎片被巨噬细胞、中性粒细胞吞噬后，刺激产生内源性热原质下丘脑体温调节中枢发热,注意：1.红内期裂体增殖是发作的基础，故发作具有周期性，与红内期裂体增殖周期一致；2.若有不同种疟原虫混合感染或同种不同批次重复感染，则发作间隔可无规律；3.发作次数主要取决于机体免疫力增强的速度和患者是否获得及时、有效的治疗；,3.疟疾的再燃(recrudescence)和复发(relapse)再燃：初发停止后，患者若无再感染，仅由于体内残存的少量红内期疟原虫在一定条件下重新大量繁殖并再次引起疟疾发作。再燃与宿主抵抗力和特异性免疫力的下降及疟原虫的抗原变异有关。复发：指初发患者红内期疟原虫已被消灭，未经再感染，经数周至年余，又出现的疟疾发作。休眠子学说可较好地解释疟疾的复发。,4.并发症（complications)贫血(anemia):疟疾发作数次后，患者常出现贫血，以恶性疟最甚，且贫血的程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度。疟疾贫血的原因：疟原虫直接破坏红细胞；脾功能亢进，吞噬破坏大量红细胞；免疫病理损害；骨髓造血功能抑制；脾肿大（splenomegaly）：常见。长期不愈或反复感染者尤甚。病理学上主要是脾充血和单核-巨噬细胞增生。,疟疾性肾病（malarianephritis）：系抗原/抗体复合物诱导的III型超敏反应所致。脑型疟疾（cerebralmalaria）：为最严重的并发症。出现原因无免疫力或延误治疗，血液中原虫数量剧增临床表现常见有脑型和超高热型，表现为持续高热、抽搐、昏迷、重度贫血、肾功能衰竭等凶险征象，死亡率高。多由恶性疟原虫引起。,疟疾免疫1.先天性免疫：受遗传控制受体：Duffy血型物质与P.v异常血红蛋白：镰型红细胞的血红蛋白对P.f有抗力2.获得性免疫：具有种、株和期特异性体液免疫和细胞免疫共同参与，以后者为主；表现为带虫免疫(premunition)的特征,实验诊断1.病原学诊断血涂片染色镜检：从外周血查见疟原虫是疟疾确诊的依据。厚、薄血膜，姬氏或瑞氏染色。2.免疫学诊断CAb检测：感染后2-3周出现，4-8周达高峰CAg检测：3.分子生物学检测：核酸探针、PCR等,流行,流行环节传染源：外周血中有配子体的患者和带虫者。血中带有红内期疟原虫者可经输血传播。传疟媒介：按蚊，包括中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊。易感人群：除个别情况外，人普遍易感。,防治疟疾防治策略：加强和落实灭蚊和传染源防治的综合措施，解决治疗抗氯喹疟疾药物的研制，严格执行流动人口疟疾管理和坚持疟疾监测。1.预防：蚊媒防制，预防服药2.抗疟药：依对疟原虫生活史各期作用的不同，分为作用于红外期休眠子的根治药：伯喹作用于红内期裂体增殖期的控制临床发作药：氯喹、青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等；作用于配子体的阻断传播药：伯喹、乙胺嘧啶等作用于红外期裂体增殖期的病因性预防药：乙胺嘧啶等,病例报告,患者，男，江苏太仓人。因头痛、畏寒、高热3天，伴昏迷1天入院。患者6天前因“受凉”后出现头痛、腰痛、畏寒、高热（41）。每天下午2时左右发作，汗出热退，在当地医院治疗无好转，并出现昏迷而转院。患者一年前去非洲务工，半月前返家。入院检查：T39，P104/min,R25/min,BP17.2/11.8kPa。急性病容，昏迷，巩膜黄染，肝剑突下4cm，光滑，质软，脾肋下1cm。血象：HB87g/L,WBC8.2X109/L，头颅CT见轻度脑水肿，未见占位性病变。根据病史和症状考虑为恶性疟。但血片镜检未查见疟原虫。遂送血样至江苏省寄生虫病研究所进行PCR检测，为阳性。诊断为恶性疟（脑型疟）。给予对症治疗并抗疟治疗（青蒿琥酯），症状渐缓解，PCR复检转阴，于入院后14天痊愈出院。,小结：,疟原虫红内期不同发育阶段的形态特征；疟疾的发作、再燃和复发机制；疟疾的主要并发症；疟疾贫血的机制；疟疾的主要防治原则,机会性致病原虫所谓机会性致病寄生虫(opportunisticparasite)，是指在宿主免疫功能正常时，它们在宿主体内处于隐性感染状态；当宿主免疫功能受累时，则出现异常繁殖、致病力增强的寄生虫。常见有刚地弓形虫、耶氏肺孢子虫、隐孢子虫等。,第二节刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)属真球虫目弓形虫科。形态生活史中包括滋养体、包囊、裂殖体、配子体和卵囊。对人体致病及与传播有关的发育期为滋养体、包囊和卵囊。滋养体：呈半月形，一端较尖，一端较钝。细胞内寄生滋养体可有多种繁殖方式，包括内二芽殖、二分裂及裂体增殖等，形成有宿主细胞膜包饶的虫体集合，称为假包囊(pseudocyst)，其中的滋养体又称速殖子(tachyzoite)。包囊(cyst)：圆形或椭圆形，具一层坚韧的囊壁。囊内的滋养体称为缓殖子（bradyzoite)。卵囊(oocyst)：成熟含两个孢子囊，每个孢子囊内含四个新月形子孢子。,形态,1.滋养体,速殖子（tachyzoites）和缓殖子（bradyzoites）统称滋养体3x6m，弓形、新月形或香蕉形，一端较尖，一端钝圆姬氏染色的虫体胞浆呈淡蓝色，核1个，紫红色，位于虫体中央速殖子一般分布在中间宿主有核细胞内或游离于体液中,细胞内寄生的刚地弓形虫数个至10多个速殖子寄生在1个细胞内的虫体集合体称为假包囊（Pseudocyst）,2.假包囊,3.包囊,圆形或椭圆形直径5-100m，具有一层富有弹性的囊壁囊内个体为缓殖子，数目为几个或数百个多见于脑、骨骼肌、视网膜、心、肺、肝、肾等处,AzoitocystofToxoplasmagondiifilledwithbradyzoites;thiszoitocystisincardiacmuscle.,4.卵囊,卵囊主要是体外生活阶段卵圆形，双层囊壁，表面光滑。大小为1012m成熟卵囊含2个卵圆形的孢子囊，分别由4个长形弯曲的子孢子组成,生活史需两个宿主，猫科动物为终宿主兼中间宿主，其它动物（人）为中间宿主；经历世代交替。在终宿主体内的发育：,在中间宿主体内的发育：,终宿主,中间宿主,中间宿主,母婴传播,致病1.致病机制虫株毒力、宿主的免疫状态虫株毒力的划分：根据侵袭力、繁殖速度、是否形成包囊、致死率等强毒株：侵入机体后迅速繁殖，可致急性感染和死亡，一般从急性感染的人或动物体内分离出；弱毒株：侵入机体后增殖缓慢，在组织中形成包囊，少致死，常从隐性感染或带虫者体内分离出。,弓形虫的毒性因子：,弓形虫毒素（toxotoxin)致死性弓形虫素（toxoplasmin)致畸性弓形虫因子（toxofactor)致肝脾肿大、胸腺缩小、流产、发育停滞、中枢神经系统损害等,速殖子是弓形虫的主要致病阶段因反复的增殖，破坏细胞，引起组织的炎症和以单核细胞为主的细胞浸润。缓殖子是引起慢性感染的主要形式，也是中间宿主间和中间宿主与终宿主间相互传播的主要感染虫期包囊在宿主体内一般反应较轻。因缓殖子增殖体积增大可积压器官，致功能障碍。死亡虫体可引起强烈的迟发型超敏反应。当机体免疫功能低下时，包囊内虫体可活化并迅速增殖。,2.临床表现先天性弓形虫病：经胎盘传播。一般孕前感染者不会传给胎儿。孕期前三个月感染者，胎儿危险较大。可致流产、早产、死产及各种畸形。受染胎儿有些数月至数年后方出现症状。获得性弓形虫病：占病例多数。通常