DPP-4抑制剂联合二甲双胍临床治疗优势

陈秋,主任医师，博士生导师。成都中医药大学附属医院内分泌科主任四川省学术技术带头人世界中医药联合会糖尿病专委会常务理事中国老年学学会骨质疏松委员会常务委员四川省中医药学会糖尿病专委会副主任委员四川省中西医结合学会内分泌专委会常务委员四川省医学会骨质疏松专委会常务委员,简介,西格列汀和二甲双胍联合治疗全球与中国临床研究,成都中医药大学附属医院陈秋教授,3,内容,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨,4,UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化,新诊断的超重2型糖尿病患者.传统治疗=饮食治疗;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudyAdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:854865.,单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍,传统治疗(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲双胍(n=181)胰岛素(n=199),3,6,9,0,9,8,7,6,0,随机化后时间（年）,平均HbA1c(%),5,AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.,ADOPT:单药治疗失败率随着时间延长而增加,Kaplan-Meier评估单药治疗累积失败率(FPG180mg/dL)第5年,单药治疗的累积失败率(%),年,格列苯脲,二甲双胍,罗格列酮,6,高血糖,胰岛细胞功能障碍,细胞胰岛素分泌减少细胞胰高糖素分泌增多,胰岛素抵抗,AdaptedwithpermissionfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360372;PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed1995;18:247254.,肝肝糖生成增加,外周组织,葡萄糖摄取减低,脂肪分解增加,胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗,2型糖尿病的病理机制,7,2型糖尿病胰岛细胞功能障碍,正常人群,细胞胰高糖素,细胞胰岛素,AdaptedwithpermissionfromRhodesCJ.Science2005;307:380-384;GerichJE.InternationalRevPhys1981;24:243-275;MullerWAetal.NEnglJMed1970:283:109-115.,2型糖尿病胰岛细胞数目减少细胞/胰岛细胞下降,胰腺,胰腺,8,现有口服药物的作用靶点,降低血糖,双胍类TZDs,TZDs双胍类,肠,延缓碳水化合物吸收,磺脲类格列奈类,-糖苷酶抑制剂,TZD=thiazolidinedionesAdaptedfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360372.,肌肉和脂肪组织,9,葡萄糖依赖性胰岛素从细胞(GLP-1和GIP),AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:26532659;ZanderMetalLancet2002;359:824830;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.,高血糖,DPP-4抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖,胰高糖素从细胞(GLP-1)葡萄糖依赖性,肠促胰岛激素释放,胰腺,-cells,-cells,胰岛素增加葡萄糖摄取,食物摄入,失活的肠促胰岛激素,血糖改善,DPP-4Enzyme,DPP-4=dipeptidylpeptidase4,胰岛素胰高糖素减少肝糖输出,10,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性,两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖两药联合作用协同，机制互补二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗西格列汀增加GLP-1水平抑制胰高糖素而减少肝糖输出西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌两药联合不增加体重两药联合低血糖发生风险低,AdaptedfromWilliams-Hermanetal,PosterpresentationIDF19thWorldDiabetesCongress,SouthAfrica,2006;NauckMA,etalDiabetesObesMetab2007;9:194205.,11,内容,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨,12,西格列汀联合二甲双胍临床试验概览,13,复方固定制剂初始联合治疗079研究设计,第1天随机分组,第44周,筛选期,PhaseA,PhaseB,筛选,第1周,18周,a二甲双胍4周内由500mgbid滴定至1000mgbidover.不能耐受最大剂量者允许将剂量下调至西格列汀/二甲双胍FDC50/500mgbid或二甲双胍500mgbid.,R,26周,第18周,T2DM,年龄1878岁,停用AHA4月,HbA1c7.5%,西格列汀50mgbid+二甲双胍1000bida(n=626),二甲双胍1000mgbida(n=624),C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-652,14,初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗（079研究）,西格列汀/二甲双胍FDC,二甲双胍,HbA1c较基线改变值（%）,*与二甲双胍组相比，P240mg/dL第12周后FPG200mg/dL,西格列汀100mg每日一次,二甲双胍剂量保持稳定（500mg每日两次或850mg每日两次）,二甲双胍滴定,筛选,二甲双胍剂量增加阶段,访视1,访视2,访视3第-2周,访视4第1天,访视5第6周,访视6第12周,访视7第18周,访视8第24周,R,方案PN074（10/09/08）,21,西格列汀联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c,第24周时的FAS人群/LOCF,A1C（%）较基线的改变（LS，95%CI）,=-0.88%；p0.001,CSRPN074（03/28/11）,22,HbA1c随治疗时间的改变（整体队列）,A1C(%)(最小均方平均值SE）,FAS人群/LOCF,CSRPN074（03/28/11）,23,基线水平较高者联合治疗后HbA1c下降更显著,第24周时的FAS人群/LOCF,A1c（%）较基线的改变（LS，95%CI）,（95%CI）,CSRPN074（03/28/11）,24,联合治疗可使更多患者HbA1c达标,第24周时的FAS人群/LOCF,患者百分数,=6.2%p0.001,=6.0%p0.001,=比值比,CSRPN074（03/28/11）,25,联合治疗显著降低HbA1c、PMG、FPG水平,第24周时的FAS人群/LOCF,较基线的改变（最小均方平均值，95%CI）,N=194,N=191,=-0.88%；p0.001,=-33.3mg/dL；p0.001,=-20.9mg/dL；p0.001,A1c（%）,FPG（mg/dL）,PMG（mg/dL）,N=163,N=173,N=195,N=191,CSRPN074（03/28/11）,26,联合治疗与二甲双胍治疗在细胞功能指标上无明显差异,FAS人群/LOCF,CSRPN074（03/28/11）,27,联合治疗与单药治疗不良事件发生相似,不包括接受血糖补救治疗后的数据（APaT）,CSRPN074（03/28/11）,28,联合治疗不增加低血糖和GI不良反应,不包括接受血糖补救治疗之后的数据（APaT/DAO）,腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适和胃痛,低血糖可能无症状也可能有症状,CSRPN074（03/28/11）,29,联合治疗不增加体重,不包括接受血糖补救治疗之后的数据（APaT/DAO）,体重（kg）较基线的改变（最小均方平均值95%CI）,=0.5kg；p=0.018,CSRPN074（03/28/11）,30,小结,在经二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的中国T2DM患者中,在二甲双胍治疗基础上加用西格列汀100mgQD,连续治疗24周,血糖控制(A1C、FPG和2HPMG)得到明显改善且耐受性良好在西格列汀治疗组观察到血糖控制改善未伴随低血糖发生率增加或体重改变,并在两种二甲双胍剂量组（1000或1700mg/天）之间基本一致,CSRPN074（03/28/11）,31,内容,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨,32,对比单药治疗,西格列汀与二甲双胍联合治疗可使活性GLP-1水平升高更多,安慰剂,二甲双胍1000mg,西格列汀100mg,西格列汀100mg+二甲双胍1000mg,MigoyaEM,etal.ClinPharmacolTher.2010;88:101-108.,33,二甲双胍通过PPAR-途径促进GLP-1生成,MaidaA,etal.Diabetologia.2011;54:339-49.,二甲双胍,增加GLP-1mRNA表达,体内,体外,动物实验显示：二甲双胍并不影响GIP和PYY水平及DPP-4活性。二甲双胍增加血浆GLP-1水平,但这不是其降糖的主要作用机制。,34,联合治疗可以保护ZDF大鼠细胞功能及形态,给予ZDF大鼠5周药物治疗后检测相关指标,相比单药治疗,联合治疗组上调了抗细胞凋