肺癌免疫治疗进展ppt课件VIP

.,晚期肺癌免疫治疗,浙江大学附属第一医院肿瘤内科徐农,.,多样,精确,持久,最佳武器,.,肿瘤免疫治疗方式,.,癌症抵御免疫,调节,抑制,检查点,.,CTLA-4和PD-1/L1检查点阻断,RibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.,Primingphase(lymphnode),Effectorphase(peripheraltissue),T-cellmigration,Tcell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,Tcell,Cancercell,Dendriticcell,Tcell,B7,.,.,Slide3,PresentedByMarinaGarassinoat2015ASCOAnnualMeeting,.,肿瘤药物的发展策略,新单药,二线治疗,一线治疗,辅助/新辅助,新联合化疗,后线治疗,.,多西他赛疗效恒定,肺癌的免疫治疗,肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗,1经允许复制于MacrillanPublishersLtdLawrenceMS,etal.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright20132ChenDSetal.CCR2012,Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010,.,抗PD-1检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,.,抗PD-L1检查点抑制剂临床研发（实体瘤）,.,.,二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌#LBA109CheckMate057（NCT01673867）试验设计,主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量(LCSS),分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数(二线vs三线),通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准,a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST1.1进行评估,LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LBA109,随机1:1,.,主要终点,=2.8月,.,.,.,.,.,.,.,结论,Nivolumab是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂-死亡风险下降27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246）PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。-表达阳性患者生存期延长1倍-无表达患者生存期无差异-表达阳性患者有效率提高3倍安全性比多西他赛好,.,CheckMate017研究设计二线治疗晚期肺鳞癌#8009,按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件)根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P0.03,DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.,R1:1,分层因素：区域；一线紫杉醇的使用,*LCSS:Lungcancersymptomscale,.,主要终点,=3.2月,.,.,.,.,.,.,.,结论,Nivolumab是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂-死亡风险下降41%（HR=0.59，P=0.00025）-1年生存率42%v24%-OS9.2v6.0月Nivolumab显著提高ORR（P=0.0083）、PFS（P=0.0004）Nivolumab疗效与PD-L1表达无关安全性比多西他赛好2015.3.4FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症,.,.,.,.,二/三线治疗晚期NSCLC#8010,.,.,.,.,.,.,.,.,结论,POPLARII随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关-OSHR=0.46TC3或IC3患者（高PD-L1表达）-OSHR=1.12TC0或IC0患者（低PD-L1表达），与多西他赛比较无获益-OSHR=0.77ITT人群-中期数据随访小于10个月用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗未来研发-一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）-Ib期atezolizumab+化疗ORR67%（未经选择患者、且耐受良好）-化疗联合atezolizumab多中心III期临床研究,.,.,KEYNOTE-021ChhortD#8011Ib期二线Pembrolizumab+Ipilimumab,N=18腺癌10鳞癌4NOS4既往1L52L93L4EGFRm3ALK+0Pembro2mg/kg+ipili1mg/kg无DLT，17%G3-4Aes1CR,ORR39%扩展至32例,.,SCLC,.,KEYNOTE-028#7502Ib期PembrolizumabinES-SCLC,SCLC标准治疗失败PD-L1阳性Pembro10mg/kgivq2w筛选157例，PD-L1阳性42例（28.6%）入组20例ECOG-PS0-1,SD脑转移2例,SCLC19例,NEC1例ORR35%,PR7例,SD1例,PD9例正在进行研究：NCT02359019标准化疗后Pembro维持的II期研究NCT02402920Pembro+RT+联合化疗的I期研究,.,CheckMate032#7503I/II期NivolumabIpilimumab复发SCLC,SCLC一个化疗方案失败非选择PD-L1表达治疗相关AENivo53%/15%(G3-4)Nivo+Ipi77%/34%(G3-4),.,讨论,抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？ClinicalScienceSymposiumImmunotherapyforEveryPatient:CheckYourEnthusiasm抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？可否预测疗效抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,.,抗PD-1/DP-L1免疫治疗囊括所有肿瘤？,PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（commondenominator）SuzanneL.Toplian多数肿瘤有效：-黑瘤（17-40%）肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%）卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等突变负荷（mutationburden）与免疫反应-数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关-黑瘤Ipi100，NSCLC178-CRCMSI-H患者假说突变负荷与免疫反应-潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族-肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加免疫系统识别新抗原决定族-随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点,.,PD-L1表达（TC/IC）或其他可预测疗效？,CheckMate057腺癌可预测吸烟92%CheckMate017鳞癌不可预测吸烟79.5%，EGFR/ALK17.5%原因-鳞癌v腺上皮免疫系统差异？免疫状态或免疫微环境差异？肿瘤周围免疫浸润不同？免疫负荷差异？POPLAR肿瘤细胞内在表达（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）可预测异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶IHC方法抗体与染色cutoff值定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布,.,PD-L1表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效,JustinFG,etal.2015ASCO8012.,1.GaronEB,etal.NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.;2.HerbstRS,etal.Nature.2014Nov27.575(7528):563-7.;3.GettingerSN,etal.JClinOncol.2015.Apr20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.BrahmerJR,etal.JClinOncol.32.5s.2014(suppl.Abstr8021).;,PS=评分比例IC=免疫细胞*Cut-off值未报道,抗体22C3(Dako)SP142(Ventana)18-8(Dako)SP263(Ventana)评分PS肿瘤细胞免疫细胞IC肿瘤细胞肿瘤细胞,PD-L1+（PS50%）,PD-L1+（PS1-49%）,PD-L1-(PS1%）,所有患者,所有患者,所有患者,所有患者,PD-L1(-)*,PD-L1(+)*,IHC3+,IHC2+,IHC1+,IHC0,PD-L1+（PS5%）,PD-L1-(PS5%）,.,.,.,.,.,抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向,Nivo单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？是Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？是PD-L1表达用于患者筛选？不，还没有未来方向-一线治疗-辅助治疗-SCLC-肺癌图谱-分子标志、联合治