医疗器械临床试验吴海云

1,医疗器械临床试验：理论与实践 解放军总医院老年心血管病研究所吴海云,2,大纲,医疗器械定义医疗器械分类临床试验概述医疗器械临床试验特点临床试验设计方案撰写病例报告表,3,医疗器械定义和分类,4,医疗器械定义,单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（四）妊娠控制。,5,Examples of medical devices,Test Strips,Infusion pump,Patient Exam Table,Heart Valve,Contact Lens,Hip Implant,Pacemaker,Biopsy Device,Blood Pressure Cuff,Stethoscope,6,要点,根据定义不应包括下列产品:通过体内化学作用达到其主要应用目的依赖代谢达到其主要应用目的,7,医疗器械分类规则,接触或进入人体器械 有源医疗器械无源医疗器械 非接触人体器械 有源医疗器械无源医疗器械 （体外诊断试剂）,8,从临床试验的角度医疗器械根据其应用风险分类,9,一类医疗器械,通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械外科用手术器械（刀、剪、钳、镊夹、针、钩）、听诊器（无电能）、反光镜、反光灯、医用放大镜、（中医用）刮痧板、橡皮膏、透气胶带、手术衣、手术帽、检查手套、集液袋,10,二类医疗器械,. 对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械血压计、体温计、心电图机、脑电图机、手术显微镜、（中医用）针灸针、助听器、皮肤缝合钉、避孕套、避孕帽、无菌医用手套、睡眠监护系统软件、超声三维系统软件、脉象仪软件,11,三类医疗器械,植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安性、有效性必须严格控制的医疗器械心脏起搏器、体外反搏装置、血管内窥镜、超声肿瘤聚焦刀、高频电刀、微波手术刀、医用磁共振成像设备、钴60治疗机、正电子发射断层扫描装置、植入器材、植入式人工器官、血管支架、血管内导管、一次性使用输液器、输血器,12,第二、三类医疗器械,第二类、第三类医疗器械注册申报材料应包括两家以上临床试验基地的临床试验材料 临床试验材料包括临床试验报告、临床试验方案、临床试验合同,13,临床试验相关概念,14,临床试验方案,监查,CRF,统计分析,统计与临床报告,SFDA/CDE,批准与上市,数据管理,临床试验过程,15,什么是“临床试验”？,有计划的人类实验为了对治疗或干预的效果及安全性进行评估而设计比较采用新疗法和对照疗法的病人组的结局各个组中病人的纳入、治疗及随访均在相同时间段内进行一般包括新药临床试验、医疗器械临床试验和实际临床试验,16,临床试验的目的,新药，对于疾病的其它治疗方法新医疗/保健技术新预防方法新的筛查和诊断程序提供保健的新方法新保健政策,17,问题是什么？目标人群是谁？干预手段是什么？干预手段的效果如何评估？,基本临床试验设计,18,基本临床试验设计,19,随机分配,将病人分配入治疗组的方法避免调查者或病人部分的偏倚倾向于建立相似的对照组,20,受试者数据采集,基线特征治疗计划分配的治疗实际接受的治疗结果益处和副作用,21,主要结局的选择,“主观”测量对“客观”测量诊断的容易度与准确性结局的测量方法与分配的治疗无关临床意义,22,盲法,设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。,23,设盲的理由,偏倚的避免：医生的偏倚病人的偏倚评定者的偏倚,24,临床试验中设盲的必要性,医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。,25,临床试验中双盲的必要性,病人方面：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。,26,双盲试验,研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。,27,双盲试验的困难,由于伦理问题不能进行双盲： 链霉素治疗肺结核。不能对对照进 行许多次注射。不可行： 手术与保守疗法的比较。手术组可以 用安慰剂，对照组不能开一刀。 肿瘤化疗需要经常调节剂量。,28,盲法举例,药物A与药物B比较新药与安慰剂比较测量结局的人员不知道治疗方法,29,开放试验 不设盲的试验，所有的人（受试者、研究者、监查员、数据管理人员和统计分析人员）都知道病人采用的是何种处理。本设计中最好研究者与评价疗效和安全性的医务人员不是同一人，使得参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，将偏倚尽可能缩小，以达到科学和可靠。,30,临床研究病例数的估计,2002年12月SFDA发布的药品注册管理办法规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求： I期临床试验：20至30例。 II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。 III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。 IV期临床试验： 2000例，开放试验。,31,临床研究病例数的的估计,2. 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：,P1(100-P1)+P2(100-P2),(P2-P1)2,n=,n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10, 1-=0.90）,P1(100-P1)+P2(100-P2),32,临床研究病例数的估算举例,P1(100-P1)+P2(100-P2),(P2-P1)2,f(，),病例数n=,假设：P190，P295，0.05，0.10,9010955,(95-90)2,10.5578,则 n=,33,研究设计：简单，无交叉,34,研究设计：交叉,35,研究设计：析因研究,36,一些更深入的问题和讨论,不依从性在随访中丢失结果的真实性伦理学问题,37,不依从性,38,在随访中丢失,39,结果的真实性,内部真实性结论被研究设计所支持外部真实性对于研究人群可代表的人群具有可概括性（generalizable）,40,伦理学问题,随机分配知情同意安慰剂的使用数据监测科学上正当的研究,41,医疗器械临床试验特点与药物试验比较,42,生产企业区别,医疗器械产品种类、型号更多样化 生产企业的数量及规模医疗器械生产技术变化迅速产品研发方面的区别,43,Patent Approval,IND,FDA,PatentExpiration(17 yrs),4.8 yrs,8-10 yrs,Idea,6 yrs,Chemical Synth.PharmacologyToxicology,Clinical Trials:Phase IPhase IIPhase III,Supplemental reportingPhase IVPostmarketingClinical education,Source: Parexels Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2001Slide courtesy of Mayo Clinical Trial Services,药物研发,Clinical,Pre-clinical,NDA 1.5 yrs,44,Design,Pre-clinical,Clinical,12 - 24mos,3 - 9mos,6 - 36 mos,FDA,Market Release,Source: AdvaMed, The Lewin Group Slide courtesy of Mayo Clinical Trial Services,器械研发,Feasibility study,Postmarket studiesSupplemental reportingClinical educationMedicare review,PMA - 14 mos,IDE,Bench Testing & GLP Studies,HumanStudies,45,医疗器械试验设计特点,只需单次（临床试用或临床验证），而药物分三期（ Phase I-III）样本量较小（100s vs 1,000s)期限较短 (但可能仍需上市后研究)Placebo control vs “sham” control常难以做到随机化常难以采用盲法研究期间生产技术即可能改变,46,实施者 (Sponsor )职责,选择医疗机构； 提供医疗器械临床试验须知； 共同设计、制定、签署试验方案及合同； 免费提供受试产品； 培训临床试验人员进行； 向医疗机构提供担保； 报告发生的严重副作用；中止临床试验前，通知相关方并说明理由； 受试产品对受试者造成损害时，按合同给予补偿。,47,困难之一：选择试验人员,很少有使用经验者潜在用户,48,困难之二：获得知情同意,Timing of informed consent can be difficult as subjects often enroll on same day of treatment; Indications for use of specific device may not be confirmed until some time during a surgical procedure; andSubjects may require pre-medication for treatment,49,困难之三：器械实际使用,Investigator skill with equipment variesInvestigator training on device use may be difficult due to influx of new residents and fellows and rapid changes in technology,50,困难之四：对照组选择,同步对照标准对照：以目前公认或标准治疗作对照假处理（Sham) 对照自身对照：处理前后比较 历史对照同步对照与历史对照结合,51,临床验证期限和样本量,（年发布的医疗器械产品临床验证暂行规定）,52,举例一：人工心脏瓣膜,临床单位及人员资质包括至少5个省市级，年心脏外科手术总量超过500例的临床试验基地医疗机构；试验单位分布宜包括南北方地域，不应包括参与产品研制人员所在单位。临床试验负责人应当具有心脏外科专业经验，并与实施者在组织、实施和监查临床试验方面负有同样责任。,/CL0020/673.html,53,总体设计中明确临床评价指标失败可能性的判定指标停止临床试验的界定标准,54,试验对象人工生物瓣膜：60岁;人工机械瓣膜：2075岁，主动脉瓣位和二尖瓣位均应包括有35岁以下和60岁以上者2例;术前心功能为II-III者; 二尖瓣位受试验者应包含有1/3以上术前有1年以上房颤者; 人工生物瓣膜对照产品组受试验对象与试验组相同；人工机械瓣产品对照组受试验对象平均年龄限定在40-50岁之间。对照组二尖瓣位受试验者应包括有2例（不多于3例）术前合并有一年以上房颤者。,55,适应症： 所有因瓣膜疾患需要施行人工心脏瓣膜置换且无植入禁忌者; 无必需药物应用的禁忌; 术前心脏功能处于II-III级; 预计术后生存期2年,56,临床评价标准（机械瓣膜）心脏功能术前、术后的变化； INR的范围，血栓栓塞和出血率；术后感染性心内膜炎发生率。 超声心动图：术后1w、3、6、9mo; 手术前后心房、心室大小变化值; 左心室EF和FS变化值。 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜开口面积、跨瓣最 大压差和平均压差，返向血流基底部宽度和返向血流面积。 手术前后室间隔、左室后壁厚度变化值。 心胸比例术前后变化（X线，检测频率同上）， 血液LDH术后变化情况（检测频率同上） 强磁场条件下的安全性应用结果（瓣体位移、瓣叶活动度）。,57,对照组瓣膜已在国家食品药品监督管理局注册，在国内市场年应用量超过500只以上对照组的临床指标由非试验单位但与试验单位有同样资质的第三方提供。,58,样本量单独的主动脉瓣膜或二尖瓣瓣膜至少分别达到150例；每个机构用于植入的一种类型人工心脏瓣膜数量应不少于20个；风湿性瓣膜病变以外者至少应占1/3,59,举例二：人工关节产品,受试对象选择： 适应症：因终末期关节疾患需要施行人工关节置换且无植入禁忌者；无因植入人工关节而导致过敏者；预计术后生存期高于二年以上。 年龄：5075岁； 无手术禁忌症者；,/CL0020/671.html,60,临床评价标准 患者主观感受评价：患者全身健康状况：SF-36评分或SF-12；患者髋膝功能状况（WOMAC评分）； 医生体格检查评价：髋关节功能评分：Harris评分。膝关节功能评分：HSS或KSS评分。 放射影像学检查评价：,61,举例三：冠脉药物洗脱支架,基本原则和目的 基本原则：符合相关法律、法规；先行实验室研究和动物试验目的安全性：死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件（MACE）；有效性：靶病变血运重建（TLR）和靶血管血运重建（TVR）,/CL0020/672.html,62,总体设计前瞻性至少两个中心完成随机平行对照试验对照组采用已经批准上市的同种或同类产品试验应该以某一有效性指标（主要观察终点事件）计算统计例数如果没有相同适应症或禁忌症、相同规格型号的产品对照试验，对照组可以采用最接近受试产品治疗方法作对比。,63,主要评价标准依据产品申报上市的理由，即它的临床意义而定Cypher支架申报的理由是与金属裸支架相比，它能降低术后支架再狭窄，临床意义是减少患者再次血运重建的比率。所以，Cypher支架获得上市批准的第一评价标准是患者再次血运重建的比率。作为安全性指标的MACE发生率和并发症至少要和金属裸支架一样，否则，它会作为否决项。 建议以靶血管失败率（TVF）这一复合观察指标作为上市前临床试验的主要研究终点不建议采用晚期管腔丢失作为主要研究终点。,64,试验持续时间随访周期一般应在5年以上注册申报时至少要有9个月以上的临床影像学观察数据和1年以上的临床随访数据 在产品获准上市后，继续完成全部临床试验。,65,举例四：体外诊断试剂,临床研究单位及人员的要求临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。必须具有相应专业的技术人员、与研究试剂相适应的仪器设备，并能够确保该项研究的实施。一般应在两家以上省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员,/CL0022/157.html,66,新诊断试剂产品与金标准进行盲法同步比较；对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品还必须对研究对象进行跟踪研究；在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访时间； 金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法； 研究对象应包括病例组和对照组； 同步盲法测试,67,“已有同品种批准上市”产品的临床研究以临床研究的产品与已批准上市产品进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效；选择目前临床普遍认为质量较好的产品作对比剂 研究对象的选择原则同前与对比试验研究中测定结果不符的样本应采用金标准或其他方法再次进行确认试验,68,样本量：一般要求第三类产品：1000例。第二类产品： 200例。第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。,69,样本量：特殊要求血源筛查的项目10，000例。采用体外核酸扩增（PCR）方法、用于病原体检测的诊断试剂 500例。与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂 500例。放射性核素标记的体外诊断试剂 500例。新诊断试剂产品样本量要求同第三类产品。,70,思考一：临床试验产品范围,美欧洲约10%左右为高风险产品管理美国二类产品只需提供相关对照资料并通过上市前通知审查，企业说明新的医疗器械实际上等同于其他已经上市的器械中国划入三类的产品约40%,71,思考二：临床试验基地缺乏,72,临床试验的豁免,申请豁免临床验证一般应同时符合以下四个条件：1非植入性医疗器械；2不是应用超声或微波、激光X线、伽玛线，以及其他放射性粒子作治疗源的治疗设备；3注册产品和市售已证明安全有效的产品在结构原理、主要功能及指标、使用操作规程等方面相同或相似；4产品一旦发生故障，不会造成使用者或操作者死伤等重大伤害事故。,（年发布的医疗器械产品临床验证暂行规定）,73,医疗器械注册临床试验报告分项规定临床报告提供方式,包括三类和二类器械提供在中国境内进行临床的批准文件、临床试验方案及临床试验报告 ；提供原产国政府批准该产品注册上市时的临床报告，经中国政府组织专家组认可 提供原产国政府批准该产品注册上市时的临床报告 本企业同类产品注册上市时的临床报告 境内产品提供相应规定的临床报告,74,同类产品临床试验资料,本企业或其他企业已上市的同类产品临床试验报告或相关临床文献资料，并与同类产品进行对比说明（包括基本原理、主要技术性能指标、预期用途等内容）。临床文献资料是指“省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述”。,境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）2005,75,临床试验设计方案的撰写,76,临床试验方案,详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德,77,三要素,实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应,受试对象,实验效应,处理因素,78,临床试验方案,由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP 规定了临床试验方案应包括的内容,79,临床试验研究方案的内容 （I）,临床试验的题目(首页）方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准,80,临床试验研究方案的内容 （II）,治疗方案临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和保证,81,临床试验研究方案的内容 （III）,伦理学要求数据管理、资料的保存临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献,82,1. 首页,题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究-一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO,83,2.方案摘要,题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数 研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程,84,3.背景,试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效,85,4.试验目的,试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确,86,4.试验目的,目的：评价、估计、比较.试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效性和安全性 To evaluate the safety, tolerability and PK profile of * 10 mg tablets administered orally once a day for 6 days in Chinese male and female volunteers,87,5.试验设计,随机、对照、盲法研究期间：洗脱期、安慰剂导入期、治疗期样本量、中心数,88,6. 研究对象的选择（受试对象的确定）,诊断正确：诊断方法、诊断标准病情、病理类型等要有明确的规定纳入标准排除标准退出试验的标准,89,6.1 纳入标准,年龄、性别诊断分型、严重程度知情同意,90,病例入选标准（例）, 年龄1865岁； 确诊为类风湿性关节炎； 入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等； 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病； 病人已签署知情同意书；,91,6.2 排除标准,疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况,92,排除标准（例）, 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等； 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者； 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案,93,病例报告表,94,定义,一种记录试验方案中对受试者要求的所有信息, 并向申办者报告的文件。其文件形式可以是印刷的、可视或者是电子版的 ICH: Guideline for Good Clinical Practice,95,设计原则,围绕研究方案设计表达清晰、明了便于数据录入和统计分析,96,内容,封面填表注意事项临床试验流程纳入/排除标准受试对象人口学特征受试对象临床信息病史信息不良事件,中止试验情况合并治疗情况试验结束时记录页实验检查报告粘贴页临床试验单位填写页质控人员签名监查员签名填表人签名,97,条目设计,数值变量分类变量日期变量文本变量：尽量减少,98,临床试验设计,99,实验设计的基本要素,处理因素尽可能控制非处理因素（混杂因素）实验对象确保其同质性（纳入和排除标准）实验效应实验指标客观性、有效性及准确性,100,实验设计的基本原则,对照原则：对等、同步、专设 空白对照、实验对照、安慰剂对照、标准对照等随机原则：抽样、分组及实施过程中均保证随机化重复原则：足够的样本量实验可靠性,101,实验设计的基本内容,建立假说确定实验类型单因素实验多因素实验临床试验观察性研究病因学研究确定研究对象的范围和数量控制偏倚,102,临床试验设计 是以病人为研究对象，比较干预与对照所显示的效果及其临床价值的一种前瞻性研究。,三点,103,临床试验设计的意义,CAST试验激素替代治疗SARS治疗,104,临床试验设计的特点：复杂性,研究对象是人人的个体差异人数受限研究对象退出、失访,试验时间的同步性控制因素的完整性标准化的难度衣食住行,105,临床试验设计的特点：步骤,病例选择设立正确的对照疗法选择防止试验的偏性效果评价,106,病例选择举例一：肾脏交感神经消融治疗高血压,Patients were eligible if they： had an offi ce-based systolicblood pressure of 160 mm Hg or more, despite beingtreated with at least three antihypertensive drugs(including one diuretic), or confirmed intolerance tomedications; were not pregnant; were aged at least18 years; did not have any known secondary cause ofhypertension; and had a glomerular filtration rateof 45 mL/min/173m or more.Patients withtype 1 diabetes, haemodynamically significant valvulardisease, implanted pacemakers or implantablecardioverter defi brillators, or on a treatment that includedclonidine, moxonidine, rilmenidine, or warfarin, wereexcluded. Patients with renovascular abnormalities(including severe renal artery stenosis, previous renalstenting or angioplasty, or known dual renal arteries)were also excluded from intervention.,Lancet 2009; 373: 127581,107,病例选择举例二：无创通气治疗急性肺水肿,108,病例选择举例四：二种手术治疗坐骨神经痛,109,临床试验设计的特点：效果评价,疗效指标的拟定指标的分析 远期指标、近期指标 单一指标、复合指标 主观指标、客观指标 计量指标、计数指标,110,临床试验设计的特点：统计方法,计量资料（正态分布）：t检验，方差分析计数资料：X2检验等级资料：秩和检验，Ridit分析两组变量资料：直线相关回归分析,111,临床试验设计的特点：统计分析计划,数据集定义：全分析集符合方案集安全性评价集缺失数据的处理统计方法统计模型的选择,112,临床实验设计基本内容,建立研究假设明确研究范围确立处理因素明确观察指标控制偏倚误差,113,临床实验设计基本内容：建立研究假设,主要问题 本次研究的研究假设辅助问题 进一步说明和完善本次研究的研究假设,114,临床实验设计基本内容：明确研究范围,三要素： 处理因素、试验效应、受试对象三大注意 灵敏度、