β-内酰胺酶抑制剂的简单介绍

魏安春,-内酰胺酶抑制剂的读书报告,1.-内酰胺类药物作用机理2.内酰胺酶的生物活性3.内酰胺酶抑制剂比较4.临床实例,1.-内酰胺类药物作用机理,1.-内酰胺类药物作用机理,内酰胺类抗生素和D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，,1.-内酰胺类药物作用机理,-内酰胺核不可逆地与青霉素结合蛋白的Ser403单元结合，使其失活，从而抑制细菌细胞壁的形成；结合可能还激活细胞壁中的自溶酶；-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。同是-内酰胺类抗生素的青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，对PBP的亲和性是不同的。-内酰胺类抗生素通过与这些PBP的结合阻碍其活性而显示抗菌活性。MIC90的值可间接反映抗生素与PBP的亲和性。,2.内酰胺酶的生物活性,2.内酰胺酶的生物活性,细菌耐药机制1细菌产生一内酰胺酶；2改变抗生素与PBP的亲和力；3细菌的细胞外膜通透性改变；4细菌对药物的外泵耐药机制。,2.内酰胺酶的生物活性,-内酰胺酶是由细菌产生的酶类，通过水解或非水解方式破坏进入菌体内的-内酰胺环，导致-内酰胺类抗生素失活。-内酰胺酶种类很多，具有不同特性的B一内酰胺酶的细菌对不同结构的-内酰胺类抗生素的耐受性不同。,3.内酰胺酶抑制剂比较,-内酰胺酶抑制剂，是一类-内酰胺类药物，可与-内酰胺酶发生牢固结合而使酶失活，与其他抗生素联用可增加其抗菌药物活性减少其用量。按作用可以分为三类：1.可逆的竞争性抑制剂：如邻氯西林、双氯西林。2.不可逆的竞争性抑制剂既与-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。3.非竞争性抑制剂：不与内酰胺竞争酶的活性部位，而在远端和酶结核，使酶变态而丧失作用，如：甲氧西林。,克拉维酸钾,他唑巴坦,舒巴坦,主要非竞争性酶抑制剂的种类,克拉维酸,克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多内酰胺酶，是第一个应用于临床的内酰胺酶抑制剂。抗菌谱：抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌所产生的酶，对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。特点：能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多-内酰胺酶。抑酶活性：仅有微弱的抗菌活性，当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。,舒巴坦,身份地位：舒巴坦属于青霉烷砜类的内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种内酰胺类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。特点：由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染；是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。比较：舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。,他唑巴坦,身份地位：他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果最佳的内酰胺酶抑制剂。特点：弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。比较：能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的-内酰胺酶，对染色体介导的型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。,三种酶抑制剂的抑酶作用比较,注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的-内酰胺酶抑制剂。,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较（IC50）,主要内酰胺类抗生素/内酰胺酶抑制剂合剂的特点,主要内酰胺类抗生素/内酰胺酶抑制剂合剂的特点,4.临床实例,临床实例细菌,临床实例肺炎,临床实例肺