糖尿病周围神经病变诊疗规范

糖尿病周围神经病变临床诊疗规范,2,3,糖尿病周围神经病变临床诊疗规范由中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织撰写,4,专家组名单,起草专家胡仁明 樊东升专家委员会成员（按姓氏拼音排列）崔丽英 樊东升 高鑫 郭晓慧 洪天配 纪立农 母义明 宁光王毅 肖海鹏 邢小平 邹大进 周智广,5,内 容Content,定义、流行病学及分型病因、发病机制及病理学诊断处理,6,定 义Definition of DPN,糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。,Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005,最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”,7,中华医学会糖尿病学分会在1991年1月2000年12月对24,496例DM患者的分析发现神经病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。神经功能检查发现 60%-90% 的患者有不同程度的神经病变，其中 30%-40%的患者无症状。 在吸烟、年龄超过 40 岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。,流行病学Epidemiology of DPN,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组; 1991-2000 年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析; 中国医学科学院学报 第24卷第5期,8,糖尿病周围神经病变的分型Classification of Diabetic Peripheral Neuropathy,远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型局灶性单神经病变或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经非对称性的多发局灶性神经病变同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)多发神经根病变最常见为腰段多发神经根病变主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状自主神经病变 糖尿病自主神经病变(DAN)是糖尿病常见的并发症可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。,9,糖尿病周围神经病变的病因和发病机制Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关,10,糖尿病周围神经病变的病理改变Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy,节段性脱髓鞘,轴突变性,常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性,有髓鞘神经纤维,无髓鞘神经纤维,11,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等,12,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,症状及体征远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。局灶性单神经病变：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第、和颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。,13,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,症状及体征非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，2-3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。,14,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,症状及体征自主神经病变：心血管自主神经症状：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。,15,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查筛查方法痛觉：测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉：根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。压力觉：常用Semmes-Weinstein单丝(5.07/10 g单丝)进行检测。以双足拇趾及第、第跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续1-2秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。,10g单丝压力觉,温度觉,16,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查筛查方法振动觉：常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。踝反射：根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。,128Hz音叉振动觉,17,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查神经电生理及形态学检查神经电生理检查神经传导功能检查(NCV)适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊的患者，可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。形态学检查皮肤活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。神经活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。,NCV,18,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查其他诊断和评估方法QST定量感觉检查 QST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能 VPT振动觉阈值测定简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT 25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标,19,糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经系统检查其他诊断和评估方法神经功能评分：较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（23mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。,20,糖尿病周围神经病变的诊断标准 Criteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy,明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN： 温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失； 振动觉异常； 踝反射消失； 神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）,21,糖尿病自主神经病变的诊断 Diagnosis of Diabetic Autonomic Neuropathy,糖尿病性心脏自主神经病变目前尚无统一诊断标准检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长R-R间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。其他糖尿病自主神经病变目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。,22,糖尿病周围神经病变的预防 Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy,控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查,23,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,对因治疗：积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神经修复：如甲钴胺抗氧化应激：如-硫辛酸改善微循环：如前列腺素E2改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂其他：如神经营养对症治疗：主要是针对疼痛的治疗治疗顺序：甲钴胺和-硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等,24,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,控制血糖2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低2 5 % ，感觉神经功能减退的相对危险度( R R ) 降低4 0 %即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变寻找最佳的血糖控制速度非常必要,25,早期严格控制血糖是治疗糖尿病神经并发症的关键UKPDS1 & DCCT2均证实良好的控制血糖减少糖尿病神经病变的发生防止糖尿病神经病变的进一步发展改善糖尿病神经病变不仅需要优化血糖控制，还要避免极端血糖波动幅度3,1. UKPDS. Lancet 1998; 352(9131): 837-853. 2. DCCT. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.3. Diabetes Care 2008; 31(S1): S1-s43,DPN的基础治疗 严格、平稳的控制血糖,26,2009年VADT研究(美国退伍军人研究),强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%,强化控制血糖，但DPN发生率仍高,27,DPN的基础治疗控制心血管病变的危险因素,EURODIAB IDDM并发症研究；Tesfaye et al. N Engl J Med 2005; 352: 341-50,传统心血管病变的危险因素是DPN的独立危险因子,降脂、降压、控制吸烟、控制体重,28,* 综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等,Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358(6):580591.,2008年STENO-2研究 ，尽管进行强化综合干预*治疗，随访13.3年仍有55%外周神经病变和49%自主神经病变进展,发生率,综合干预，神经病变仍进展,29,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,神经修复神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复 常用药如甲钴胺,30,弥可保高浓度转运进入神经细胞细胞器,转甲基作用,轴突变性（常见）,弥可保（甲钴胺）-双靶点出击，有效修复损伤神经,针对节段性脱髓鞘促进髓鞘形成,针对轴突变性促进轴浆转运刺激轴突再生恢复神经递质水平促进突触传递的早期恢复,31,病检证实：弥可保有效修复轴突变性 神经纤维数量增多,以丙烯酰胺500ppm诱导3周，建立SD大鼠的轴突变性模型。12只SD大鼠分别接受0.675%NaCl或500g/kg弥可保肌注治疗6周,Jpn J, Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251,32,病检证实：弥可保有效修复轴突变性 神经完整性明显改善,Jpn J, Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251,神经纤维异常的比例%,33,*vs 模型组P0.05，# vs 模型组P0.01,Na+-K+-ATP酶活性,#,#,*,molPimg-1h-1,弥可保对周围神经有显著保护作用,弥可保单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+-ATP酶活性,封卫毅等. 中国药学杂志，2004，39（1）：27-30,模型组：糖尿病大鼠对照组：正常大鼠,#,34,甲钴胺改善DPN症状优于其他Vit B,甲钴胺 vs 其他Vit B,对照组更好,治疗组更好,贾海燕,田浩明. 中国循证医学杂志 2005; 5(8): 609-618,共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析,35,甲钴胺改善运动神经传导速度优于其他VitB,贾海燕,田浩明. 中国循证医学杂志 2005; 5(8): 609-618,共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析,36,糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy,抗氧化应激通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如-硫辛酸(ALA)等。改善微循环提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2 (PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。改善代谢紊乱通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。其他如神经营养，包括神经营养因子、C 肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。,37,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625,高血糖通过过度生成氧自由基激活4条糖代谢旁路引起糖尿病并发症,氧化应激-糖尿病并发症的统一发病机制,38,保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量,增加Na+-K+-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路,改善DPN症状体征改善神经传导速度：恢复病变神经功能,奥力宝基于统一机制，针对发病基础环节是糖尿病周围神经病变标本兼治的新策略,1.Diabetes，2000，49：1006-1015；2.In Vivo,2000,14:327-330；3.Hypertension,2002,39:303-307,药理学作用,生物学作用,临床作用,39,充分的循证医学证据显示：-硫辛酸可通过抗氧化应激，有效治疗糖尿病神经病变,ADA statement Diabetes care. 2005,28(4)956.,DPN的病因治疗-抗氧化应激,-硫辛酸,40,-硫辛酸：治疗DPN的循证之路,众多循证证据均一致表明-硫辛酸给DPN患者带来收益,1999ALADIN II,1999,ALADIN III,1999,2003,2006,ORPIL,SYDNEY,SYDNEY II,2010,NATHEN,KEEP WALKING,41,2004荟萃分析：奥力宝静脉用药的疗效和安全性,Diabet Med. 2004 ;21:114-21.,目的：评价奥力宝600 mg iv. 3周用于有症状的糖尿病多神经病变 患者的疗效和安全性入选标准：随机、双盲、安慰剂对照、平行试验共入选4项试验（ALADIN I、ALADIN III、SYDNEY、NATHAN II）患者1258例（其中奥力宝组716例，安慰剂组542例）,42,奥力宝起效快，疗效随治疗时间递增,Diabet Med. 2004 ;21:114-21.,天,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,TSS 评分差异（%）,-10,0,10,20