药物合成反应第二章

第二章烃化反应,用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。,引入的烃基包括饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基举例,按形成键的形式分类,C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C,按反应历程分类,SN1SN2亲电取代自由基取代,按烃化剂的种类分类,卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂醚甲醛甲酸,应用,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,R1=R2=H,巴比妥酸R1=Et,R2=C6H5，苯巴比妥,第一节氧原子上的烃化反应,一醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2磺酸酯3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化三羟基保护,卤代烷为烃化剂：,通式Williamson醚合成方法,2.1.1醇的O-烃化,结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,反应机理：SN1,醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson合成,二叔丁醚合成,在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正离子历程(SN1)。,反应机理：SN2,伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,影响因素aRX的影响,影响因素b醇的影响,活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应,改进的Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化,81%,影响因素c催化剂,醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、(i-Pr)2NEtN,N-二甲基苯胺（DMA）,影响因素d溶剂影响,非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO无水条件下,质子性溶剂：ROX有助于R-CH2X解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂,过量醇：即是溶质又是溶剂,副反应消除反应,苯海拉明,双分子亲核取代(SN2),柯尼希斯-克诺尔（KoenigsKnorr）反应,糖化学中的一个取代反应，即在碳酸银存在下用糖基卤化物和醇反应，生成糖苷是立体构型专一的，新生成的-OR基团与邻位的-OAc基位于反式。原因是乙酰氧基的双键氧原子对反应中间体邻位碳正离子产生作用，发生邻基参与效应，生成五元环的中间体，然后醇的氧原子从五元环的外侧进攻，生成-OR在-OAc另一侧的糖苷产物。酯基普遍提供良好的邻基参与，但是醚（例如苯甲基醚、甲基醚）则不然，通常得到立体异构体的混合物。,磺（硫）酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,注意事项：,硫酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染严重Me2SO4bp188(C2H5)2SO496/15mmHgpH=89遇酸或碱会分解收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高硫酸酯活性高于磺酸酯,鲨肝醇,环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,反应机理a：酸催化,R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基得b处断裂产物,反应机理b：碱催化,SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,实例,环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品,m,n,p20吐温-80,去水山梨醇,75.5%,烯烃作为烃化剂,醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。吸电子基：实例：,烯烃反位的R为吸电子基,醇：通常加酸作为催化剂，如H2SO4H3PO4TsOHHCl气体,醇作为烃化剂,乙胺嘧啶中间体,TetrahedronLett.1988,29,4393,其它烃化剂：,酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂,卤代烃,2.1.2酚的O-烃化卤代烃、烯烃、硫酸酯,烯烃,硫酸酯,(CH3)2SO4、(C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应,甲基多巴中间体,其它烃化剂,（1）CH2N2活性甲基化试剂用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单，室温或低于室温反应，加热易爆炸,实例：Me3CCOOH+CH2N2Me3CCO2Me+N2,羧酸比酚更容易进行反应,重氮甲烷为烃化剂反应特点,a在一般条件下，因醇不易提供质子，不被重氮甲烷甲基化。但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧基铝的催化作用下或者一些邻位有羧基的羟基，可被甲基化。b氨基酸则不宜用重氮甲烷进行甲酯化。（因为除生成甲酯外，还生成N-甲基化物，有时不发生反应，有时则生成内铵盐。c优点：产物纯度高。产物中只有甲基化产物和可逸出氮气。缺点：重氮甲烷为剧毒且易于爆炸的气体，因而不适于大规模应用。,重氮甲烷是一种重要的甲基化试剂，主要用于酚、羧酸、烯醇的羟基引入甲基,ArOH+CH2N2ArOMe+N2RCOOH+CH2N2RCO2Me+N2RCOCH2COOEt+CH2N2RC(OMe)=CHCO2Et+N2,N-亚硝基-N-甲基脲在反应中分解成重氮甲烷,TetrahedronLett.1973,14,1397,（2）ROH/DCC二环已基碳二亚胺DCC用于醇酚偶联,形成酚醚,96,（3）Mitsunobu反应：可以在温和的中性条件下形成CO,CN,CS,CC等键,因此被广泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化,1,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成,Pan,X.-F.;Chen,X.-C.Chin.J.Org.Chem.2001,21,1060,Lepore,S.D.;He,Y.-J.J.Org.Chem.2003,68,8261.,张庆文;周后元;尤启冬Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用中国医药工业杂志,2007,10,731-738,螯合酚的烃化,螯合酚螯合酚的烃化,成酯,多元酚的选择性烃化,例,分子内氢键在较温和条件下不易被破坏,副反应,工业应用举例,苯氧乙酸的工业生产反应过程,流程方框图,反应过程：1.投料2.反应3.酸化4.过滤5.洗涤6.烘干,2.1.3羟基保护,当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应。,基团保护的重要性,近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展。,理想保护基的要求,引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；保护基不带有或不引入手性中心；保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基的引入及脱去，收率是定量的；脱保护后，保护基部分与产物容易分离。,醇、酚羟基的保护,方法：成醚成酯成缩醛、缩酮,形成醚类衍生物,方法：1.甲醚2.叔丁基醚3.苄醚4.烯丙醚5.三甲基硅烷醚,1.甲醚保护基,甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可加速反应优点：对酸、碱和氧化剂均稳定缺点：不易脱去应用范围：醇少、酚多,1.甲醚保护基,脱去甲醚的方法各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融）氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈等）Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6-三甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、对甲苯硫酚钠等、苄硒醇钠等）,应用举例,常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护。,霉酚酸中间体,2.叔丁基醚保护基,保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率的相应叔丁基醚。常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼-磷酸络合物。脱保护方法：无水三氟乙酸（116h，020）及溴化氢/冰乙酸（30min，r.t.）。用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基的保护,3.苄醚保护基,用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基，酚常用苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝锂等是稳定的脱除方法：氢解10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。氢来源：H2、环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等,应用举例,抗肿瘤药阿糖胞苷的合成：用苄基保护阿拉伯糖的羟基,4.烯丙醚保护基,在中等酸性及碱性条件下稳定脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂Rh(I)、Ir(I)、Pd(0)寡糖合成应用多,5.三甲基硅烷醚保护基,方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷或在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。,引入及脱去的条件均非常缓和,广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低它们的极性。,5.三甲基硅烷醚保护基,脱除方法：在稀醇溶液中加热回流例如：前列腺素的合成,举例：缩氨酸的合成,L-丝氨酸用HMDS/TMSCl处理转化为三甲基衍生物，随后与光气反应环化得中间体。,三甲基硅烷醚脱保护基,举例：前列腺素的合成,6.三芳基甲醚保护基,三苯甲基：保护糖、核苷及甘油酯中的伯醇选择性封锁多元醇的伯醇对碱及其它亲核试剂稳定，对酸不稳定脱保护方法：80醋酸回流；HCl/CHCl3；0HBr/AcOH；Na/液氨；硅胶柱吸附,引入对甲氧取代基，酸性水解的速度加快,形成缩醛保护基,方法：1.MOM2.MEM3.四氢吡喃醚,1.甲氧甲醚保护基,ROCH2OCH3，MOM酚羟基保护对碱、格氏试剂、丁基锂、氢化铝锂、催化氢化、羧酸稳定制备：使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl脱保护：强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去,2.甲氧乙氧甲醚保护基,MeOCH2CH2OCH2OR，MEM伯、仲、叔羟基保护，替代MOM强碱、还原剂、有机金属试剂、氧化剂、弱酸下稳定无手性在酯、醚保护基存在下可选择性脱除,制备与脱除,3.四氢吡喃保护基,醇羟基保护用于炔醇、甾体及核苷酸合成优点：易引入，大多数条件下稳定，易脱除缺点：不适用酸性条件，潜手性，增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），得非对映体混合物,制备与脱除,在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团,制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用,第二节氮原子上的烃化反应,与卤代烃反应机理：,2.2.1氨及脂肪胺的N-烃化氨基化反应（卤代烃的胺解）,得到混合物,b)溶剂：水、醇、苯、甲苯、环己烷、DMFNH4ClNH4NO3NH4Ac,c)RX：R相同时RIRBrRClRF一般RBr、RCl加入MI发生分子的卤素置换,以增加反应活性,影响因素：,a)物料配比,伯胺的制备,1）,1溴化物为仲，活性相对较低。2一取代后，再取代空间障碍增大。且有形成内盐的可能，会降低氮的亲核性。3氨基处在羧基的alpha位，活性降低。,2）Gabriel（盖布瑞尔）反应,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基,反应机理：,拉呋替叮合成,伯胺喹的合成,3）改良的Gabriel反应,4）Delepine（德莱潘）反应,环六亚甲基四胺（乌洛托品）,季铵盐用95乙醇及稀盐酸水解得到纯净的伯胺盐。产物用碱处理即得游离的胺。,优点：原料价廉易得、条件温和、操作简单缺点：应用范围不如Gabriel合成广泛，仅适用于伯胺要求使用的卤代烃有较高的活性：烯丙基卤、苄卤、-卤代酮、RI等适用：苄胺、-氨基酮、-氨基酰胺、3-吡咯啉、氨基炔、氨基酸合成,机理,5）还原烃化,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应,特点,（1）催化剂,（2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3）低级脂肪醛与NH3在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺，因为位阻的影响)（4）反应活性：醛酮脂肪族芳香族无立体位阻有立体位阻,Leuckart（刘卡特）反应,醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺:,与催化加氢法相比选择性好，分子内的硝基、亚硝基以及碳碳双键等不受影响；应用于芳烷酮收率较催化加氢高。加入催化量的强酸一般会加速反应。,仲胺的制备1）仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺,抗疟药阿的平的制备,90,有位阻，不易得叔胺,利用阻断基,2）还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺,黄连素中间体的制备,先用芳磺酰氯、三氟甲磺酸酐以及亚磷酸二酯等与伯胺反应，生成相应的酰胺；再利用酰胺上氢的酸性，使之在碱性条件下与卤代烃反应，得到取代的仲胺(叔胺)；最后还原或水解去掉预先引入的磺酰基(或亚磷酰基等)，得到仲胺(叔胺)。可谓(活化)占位法。,叔胺的制备1）仲胺与卤代烃作用,2）环氧乙基类烷化剂,优点：原料价廉易得操作简便、条件温和、收率高应用十分广泛例如：局麻药盐酸普鲁卡因等的中间体的制备镇痛药美沙酮的中间体的制备,伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双-（-羟乙基）胺的主要方法。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。抗肿瘤药嘧啶苯芥中间体的制备,N,N-二乙基乙醇胺的制备,3）仲胺+1mol醛或酮还原烃化伯胺+2mol醛或酮还原烃化,88,4-丙基古液酸盐酸盐的制备,反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺(82)，(83)，(84)与不同位阻醛酮的还原烃化反应，说明位阻对收率有较大影响。,2.2.2芳香胺及杂环胺的N-烃化N-烷基及N,N-双烷化芳香胺制备,局麻药丁卡因中间体的制备,硫酸二甲酯也可作为甲基化试剂，如咖啡因的合成。,芳香仲胺也可通过与脂肪仲胺类似的“占位法”合成。占位基团可以是乙酰基、三氟甲磺酸基及芳磺酸基等,苯胺可以与醇反应，生成N-烷基苯胺,还原烷基化法,Ullmann反应,56%,73,Org.Lett.,2006,8(23),5365-5367,Org.Lett.,2006,8(24),5609-5612,杂环胺的N-烃化,80%,解热镇痛药氨基比林中间体的制备,2.2.3氨基的保护,（1）苄基保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物脱除方法：催化氢化氢解（2）三苯甲基保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解,1酰基衍生物2氨基甲酸酯类衍生物3烃基衍生物,青霉素V钾的生产,第三节碳原子上的烃化反应,2.3.1芳环上的烃化反应(付-克反应),RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4,首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子：,机理,碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失去一个质子得到发生亲电取代产物：,所形成的碳正离子可能发生重排，得到较稳定的碳正离子：,影响因素,(1)RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）a当R相同时:RFRClRBrRI（与通常顺序相反）一般来说,卤代芳烃不反应b当X相同时RCH=CH2XPhCH2X(CH3)3XR2CHXRCH2XCH3X,(2)芳烃的结构a有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应(3)含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应,(4)催化剂,a活性顺序AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2HFH2SO4H3PO4根据RX种类,ArH结构,选择Cat用量如PhCH2Cl,ZnCl2少量;CH3X、AlCl3用量大5-10%bAlCl3最常用,但并不是万能的,不能用于Ph-OH烃化,c烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂,(5)溶剂a当芳烃为液体时,可过量作为溶剂,如苯b非极性溶剂：CS2,CCl4,四氯乙烷等c中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等d硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂,副反应,(1)当烃基的碳原子数3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加,(2)间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,2.3.2炔烃的烃化反应,影响因素1.烷基化剂金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行，而卤代烃的结构对反应有一定的影响。卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大芳卤化物不能用来烷基化炔离子2.溶剂常用溶剂：液氨注意：需无水操作,乙炔钠在炔基两端引入烃基：乙炔及其他末端炔（RCCH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离，再加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔。,应用利用本反应可以增长碳链长效避孕药18-甲基炔诺酮中间体（49）利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃化,与格氏试剂的反应,2.3.3烯丙位、苄位的C-烃化,2.3.4羰基化合物-位C烃化活泼亚甲基化合物的C-烃化,常见的活性亚甲基化合物：-二酮、-羰基酸酯等,影响因素：（1）碱和溶剂的选择a根据活