细胞毒药物最新研究进展.ppt

，细胞毒药物的最新研究进展，林能明Ph.D/Prof .个体化医学研究所，抗肿瘤药物的发展史，1865年李瑟瓦用含砷溶液治疗白血病被认为是现代肿瘤化学药物治疗的先驱。 1946年Gilman、Karnofsky等人报道，应用扎纳兹纳治疗淋巴瘤成功，现代肿瘤化疗的序幕正式拉开。 肿瘤化疗仅有60多年的历史，已成为肿瘤治疗的主要方法之一，也是肿瘤综合治疗中最重要的手段之一。 抗肿瘤药物的重要里程碑，细胞信号转导通路失调的致癌说，诺贝尔生理学或医学奖1994年，吉尔曼等人发现g蛋白及其在细胞信号转导中的作用。 2001年，氡子阱等人发现了细胞周期的重要调节因子cyclin (细胞周期蛋白)和CDK (细胞周期蛋白依赖激酶)。 2002年，悉尼布伦纳等人发现了细胞程序凋亡的调控机制。多年FDA认可的抗肿瘤药、多年FDA认可的抗肿瘤药、多年FDA认可的抗肿瘤药、近年欧美新药上市(2014.4 )，临床上抗肿瘤药、近年欧美上市的细胞毒药、近年欧美期细胞毒药、盐酸苯达莫西汀具有嘌呤样苯并咪唑环的扎纳兹衍生物上世纪60年代开发于东德，直到冷战结束，该药在欧洲与多种单药或其他药联合治疗多种血液系统肿瘤和实体肿瘤进行了临床研究。 盐酸苯damustinehydrochloride、盐酸苯damustinehydrochloride于2003年在德国上市，2008年FDA允许在美国上市。 用于慢性淋巴细胞白血病(CLL )和惰性b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL )。 该药单独或联合应用治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的反应率分别为61%97%、41%48%。 厂家莫斯汀ClinicalTrial、普拉托拉萨是AllosTherapeutics开发的甲氨蝶呤衍生物。 完全抑制二氢叶酸还原酶，竞争性抑制叶酸多谷氨酰胺合成酶，阻断胸腺嘧啶和其他依赖单碳转移的生物分子的合成。 普拉曲砂(pralatrexate； Folotyn )、2009年9月24日经FDA批准成为治疗复发性或化疗耐药外周t细胞淋巴瘤的孤儿药。 普拉托拉萨、其他治疗无效的外周t细胞淋巴瘤(PTCL )有效率为27%，疗效平均持续时间为9.4个月。 该药对霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、NSCLC也有效。 HuiJ，prze spoe elefante a.pralatrexate : anoveltsynchetheticationforrelapsedorrefractoryperiralt-celllymphomandotherpotentials . joncolpharmpract，2012，18 (2) :275-83 .普拉曲沙ClinicalTrial，美国白金(Miriplatin； Miripla )、美铂(SM-11355 )是日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂系细胞毒药。 经过结构改造，该化合物与碘化油、脂肪酸乙碘等介入载体亲和性高，可以克服其他铂类药物脂溶性差的缺点。米铂、顺铂奥沙利铂、活性基团直接与DNA交联起抗肿瘤作用，烷基长链脂溶性增加，与脂溶性溶剂相容性好，易于制备介入制剂，米铂、临床研究表明，米铂介入治疗(对照组：纯司他汀)疗效较好(2、3、4年生存率为1994年在日本销售的细胞毒类抗肿瘤药，动脉内制剂用于抗肝癌，静脉注射用于抗脑肿瘤。 也用于抗结肠直肠胃癌。 披萨酱(pixantrone； Pixuvri )，新型蒽环类药物皮杉琼(CellTherapeutics公司)是一种甲蒽醌衍生物，作用机制类似于甲蒽醌，可嵌入细胞DNA，抑制异构酶，保持抗癌效应，同时保持蒽环类银杏、40%、44%、该药单独治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率约为20%，联合治疗可达59%。 该药耐药良好，未观察到严重的心脏不良反应。银杏ClinicalTrial、卡巴达拉赛(Cabazitaxel，Jevtana )、卡巴达拉赛(sanofiwan公司)为半合成紫杉醇类药物，对多西达菲耐药的肿瘤仍有很好的疗效。 该药于2010年6月和2011年3月分别在美国和欧洲上市，治疗激素抵抗性转移性前列腺癌。 河马斑的作用机制、河马斑的作用机制与桃子的比赛类似，与微管蛋白结合，促进微管的组装，具有微管的稳定作用，阻止组装的微管的解体，抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能(interphasecellularfunctions )的发挥。卡巴达拉比赛、30%、III期试验(TROPIC试验)，卡巴达拉比赛组前列腺癌治疗总有效率14.4%，甲蒽醌组总有效率4.4%，中位生存期延长2.4个月(15.1个月vs12.7个月，p0.0001 )。 桦木犀草素ClinicalTrial、艾日布尔(Eribulin，Halaven )、艾日布尔(Eribulin，gardian公司)是一种软海绵素b的大环内酯衍生物，是一种新型的非红豆杉类微管动力抑制剂。 2010年11月15日，FDA批准接受至少两种具有转移性的化疗治疗乳腺癌患者。Eribulin、艾日布尔作用机制、Growthofmicrotubules、shortingofmicrotuberules、SpindlePole、sequesterstubulinintonfunctionalaggregates、eri bb 通过Eribulin Eribulin，3，Eribulin，Noeffectondepolymerization，2，blocksmicrotubeulepolymerization，1，G2/M细胞周期阻断，使有丝分裂期间的肿瘤细胞凋亡艾日布尔，28，0.0，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，0，36，26，24，22，20，18，16，14，12，10，8，6，4，2，Overallsurvival(% )，eribulinmedian 10 TPCMedian10.6months，HR *0. 81 (95 % ci0. 68，0.96 ) nominal pvalue=0. 014，30，32，34，蒽环类和紫杉烷类无效的顽固性晚期乳腺癌患者，艾日布尔组分析，CortesJ，et al.lancet 377:914-923 .艾日布林ClinicalTrial、聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO )、聚谷氨酸紫杉醇(CT-2103； 曾经被称为XYOTAX的CellTherapeutics公司开发的紫杉醇的靶向制剂。 将紫杉醇担载在聚谷氨酸载体上，形成的复合体在循环和正常的组织中稳定，到达肿瘤部位用组织蛋白酶b分解后，释放紫杉醇，达到了减毒增效的目的。 2012年10月，经FDA批准成为治疗多态性神经胶质细胞瘤的孤儿药。 该药对卵巢癌的期研究也在进行。 多谷氨酸紫杉醇、期临床研究表明，该药与吉西他滨和长春瑞滨相比，NSCLC疗效好，副作用更轻11。 同时紫杉醇聚合后，溶解度增加到80000倍，无需氧乙烯蓖麻油作为助熔剂增加，避免了溶剂的过敏反应，注射时间缩短到10-20min。聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO )、来源于欧恩菌的天冬氨酸酰胺酶(Erwinaze )、2011年11月18日，FDA将EUSA制药的Erwinaze (来源于欧恩菌的天冬氨酸酰胺酶)转化为来源于大肠菌的天冬氨酸酰胺酶过敏反应以前批准的左旋天冬氨酸酶和培门冬酶均来源于大肠杆菌。 15%20%的患者对大肠杆菌源性产品可能发生过敏反应，治疗不能继续。 来自阿维菌素的天冬氨酸酰胺酶(Erwinaze )、Erwinaze来自阿维菌素，在免疫学性质上与传统制剂不同，适用于对大肠杆菌的治疗有过敏反应的患者。 对过敏反应不能持续接受天冬氨酸酰胺酶和胃蛋白酶的患者的两个临床试验结果表明，服用Erwinaze后的48h或72h天冬氨酸酰胺酶活性水平保持在预设的阈值。 与Erwinaze治疗相关的副作用有过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平上升、血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。 奥恩氏菌源性天门冬氨酸氨基酸酶ClinicalTrial，靶细胞毒药物复合体为减少细胞毒药物的全身毒性，将药物与具有肿瘤靶作用的生物分子进行偶联，构建细胞毒&生物靶偶联物，实现高效的药物配送，成为开发细胞毒药物的新战略。目前单克隆抗体药物偶联物(Antibody-DrugConjugates，ADC )研制最成熟，主要有化学免疫偶联物、免疫毒素偶联物、放射性免疫偶联物3种。 ADC通过靶向进入细胞后，在细胞内的化学或酶解作用下释放细胞毒性药物，对靶向细胞有杀伤作用。 近年来，FDA批准了Adcetris和TDM1两种ADC药物的上市。 靶细胞毒药物复合体、单克隆抗体在肿瘤细胞膜中特异性表达的靶蛋白、细胞毒药物、偶联化学键在循环中稳定，在肿瘤细胞内开裂释放细胞毒药物，通常为肿瘤部位特异性酶的基质BrentuximabVedotin(Adcetris )、 CAC10小提琴肽MMAE、西雅图Genetics公司的brentuximabvedotin(SGN-35 )是首次上市的ADCs，是单抗CAC10经缬草氨肽偶合剂细胞毒药MMAE(monomethylauristatinE ) 该药2011年8月在美国上市，2012年10月在EMEA被承认为孤儿药。 目前生殖细胞癌和白血病的期研究也在开展中。 MMAE是微管聚合物抑制剂的CAC10，靶CD30的抗体CD30仅在霍奇金淋巴瘤(HL )和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL )等血液系统肿瘤表面表达。BrentuximabVedotinMechanism、BrentuximabVedotin(Adcetris )、CR、PR、SD、PD、AdcretrisClinicalTrial、TrastuzumabEmtansine(TDM1 )、 TDM1是由基因泰克公司和日本中外制药共同开发的ADC HER2抗体曲妥单抗和抗有丝分裂药emtansine(DM1 )通过硫醚结合，以her 2阳性肿瘤细胞为目标。 这个药是2013年2月为了治疗HER2阳性乳腺癌而发售的。 TrastuzumabEmtansine(TDM1)、ItsMechanism、TrastuzumabEmtansine(TDM1)与拉帕迪尼卡培林标准治疗相比，T-DM1组有效率高(43.6%vs30.8% )，PFS显着1年和2年生存率均有所提高(84.7%vs77.0%、65.4%vs47.5% )。 这种药能减轻细胞毒药的副作用，血小板减少症以外的副作用温和。trastuzumabemtansineclinicaltrial、ADCs(PhaseIIIClinicalTrial )、近3年在欧美上市的分子靶向药物、近3年在欧美上市的分子靶向药物、对肿瘤药物治疗的见解、DNA损伤：化学物质、电离辐射、病毒等正常细胞DNA损伤、基因突变、凋亡基因失活抑制基因激活原癌基因，细胞呈指数生长，形成恶性肿瘤，基因DNA突变： DNA修复基因细胞生长/凋亡基因：， 恶性肿瘤的形成，我国恶性肿瘤死亡率最高，WORLDCHINA，68.7%，73.8%，72.8%， 84.0%，预测未来20年肿瘤发病和死亡趋势，手术、放疗、肿瘤组织切除、局部快速生长的肿瘤细胞杀菌、化疗：全身快速生长的肿瘤细胞杀菌、激素治疗：调节激素受体和激素合成酶，靶向治疗：抑制特异性肿瘤信号转导途径、生物治疗、 细胞因子和肿瘤疫苗、介入、粒子植入、中医药治疗等，药物治疗是根治肿瘤的最佳方法，1、药物对实体肿瘤的反应率为20-30%。 2 .药物对肿瘤细胞的杀伤是相对不选择的。 3 .肿瘤细胞对药物治疗可产生耐药性。 4 .同种肿瘤类型，同部位肿瘤，不同患者采用同种药物治疗方案，疗效不同。 5 .药物毒性和