胃黏膜保护剂的应用

.,胃黏膜保护剂的应用现状,青岛市海慈医疗集团消化内科孙方利,.,胃黏膜保护剂的概念与分类胃黏膜保护剂的作用原理胃黏膜保护剂的临床应用胃黏膜保护剂的优点与不足,.,概念与分类,胃黏膜保护剂:指对天然胃黏膜保护屏障有加强作用和修复作用的一组药物应用广泛、用量大、不可缺。,.,、硫糖铝类（sucralfate)：片剂混悬液；、前列腺素类:米索前列醇（misoprostol)为代表；、促进PG合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思达）等;、铋剂：丽珠得乐、德诺等；、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）；、麦滋林；、铝碳酸镁；、其它：生长因子、生胃酮等。,.,作用原理,正常胃之所以能战胜各种侵袭因子（不同的食物、理化因素、情绪、应激、微生物等）是因为胃黏膜有很好的保护屏障，有一系列的防御和修复功能。,.,黏液碳酸氢盐屏障,黏液：由胃黏膜表面上皮细胞、贲门腺、幽门腺、泌酸腺颈黏液细胞共同分泌；成分有蛋白质、糖蛋白、粘多糖、血型物质等；具有粘滞和形成凝胶的特性，在黏膜表面形成500微米厚的保护层；具有润滑作用，减少机械性损伤，并与胃黏膜细胞分泌的碳酸氢盐构成黏液碳酸氢盐屏障第一道防线，有效防止胃酸和胃蛋白酶等对胃粘膜的损伤。,.,保护胃黏膜屏障的药物,铝碳酸镁：中和胃酸、吸附胆盐。米索前列醇、麦滋林、生胃酮等：促进上皮细胞增生。,.,胃黏膜血流第三道防线,包括体液、血液、神经递质、粘膜的微循环。胃黏膜血流丰富，占全胃70，应激时胃体粘膜血流可正常的30，因此应激性溃疡发生在胃体部。胃窦、胃角的胃黏膜血流量低，溃疡好发。肝硬化、心衰时胃黏膜微循环障碍，可导致粘膜损伤甚至出血。,.,一些胃黏膜保护剂如米索前列醇、替普瑞酮、表皮生长因子等可通过增加胃黏膜血流来保护胃黏膜，增强胃黏膜的第三道防线。,.,胃黏膜保护剂临床应用,适应症：可用于各种胃黏膜损伤，主药或辅药，主用于：急性应激抗H.Pylori胃炎、胃溃疡胆汁反流FD长期用激素、NSAIDs外科术后吻合口溃疡机械性损伤：如洗胃、误食异物后、鼻胃管吸引等。,.,应激见于休克、大手术、大面积烧伤、颅内病变、颅脑外伤、精神心理因素等。确切机制尚不十分清楚，目前认为与胃黏膜缺血、缺氧，氢离子反渗，胃粘液分泌减少，PG分泌不足等有关。,.,董秀云等动物实验比较铋剂和硫糖铝在应激性胃黏膜损伤中的作用，均有效，后者更佳（P18h/d反流性食管炎PH418h/d根除幽门螺杆菌PH518h/d上消化道出血PH620h/d,消化性溃疡愈合：1.低酸环境,.,消化性溃疡愈合：2.EGF促进愈合带上皮修复,EGF(表皮生长因子)：单链多肽，与组织修复密切相关EGF与溃疡区域EGF受体结合，显著促进细胞修复，包括：早期修复:EGF促进溃疡周边愈合带上皮细胞移行覆盖溃疡,发生于损伤后数分钟晚期修复:EGF强烈促进愈合带上皮细胞分裂,分化,增殖，新合成细胞迁移至肉芽组织覆盖溃疡底部，完成再上皮化(re-epithelization)。同时，某些低分化的细胞进入肉芽组织形成小管，最终转化为腺体，与胃腔相通,1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床,.,消化性溃疡愈合：3.bFGF促进新生血管生成,肉芽组织内含有大量成纤维细胞、内皮细胞等，内皮细胞能形成微血管，对保证足够血供，促进溃疡愈合至关重要。bFGF(basicfibroblastgrowthfactor,成纤维生长因子)：显著促进肉芽组织内新生血管的生成(angiogenesis)。,Ref:TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-13,.,目前消化性溃疡的愈合率很高复发问题仍未完全解决,消化性溃疡的复发往往仍在原来部位4,1.李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P72.SzaboS,etal.JPhysiolParis,2000,94(2):77-813.CoghlanJE,etal.Lancet,1987,2:11094.李益农等。中华内科杂志，1995，34（4）：2746,.,消化性溃疡认识的第3次飞跃QualityofUlcerHealing,1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学Tarnawski教授首先提出：“QualityOfUlcerHealing，QOUH”溃疡愈合质量的概念,.,溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱。对攻击因子的防御能力低下，易复发。1“溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。2,QOUH是影响复发的病理学基础,1.TarnawskiA,etal.JClinGastroenterol,1990,12(suppl1):S139-472.TarnawskiA,etal.JClinGastroenterol,1991,13(suppl1):S42-7,.,PoorQOUHvsGoodQOUH,Ref:NebikiH,etal.JGastroenterolHepatol.1997,12(2):109-14,.,PoorQOUHvsGoodQOUH：普通内镜无区别,患者1（高愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,患者2（低愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,Ref:NebikiH,etal.JGastroenterolHepatol.1997,12(2):109-14,.,PoorQOUHvsGoodQOUH：色素内镜可鉴别,患者1（高愈合质量）色素内镜：平坦型,患者1（低愈合质量）色素内镜：结节型,Ref:NebikiH,etal.JGastroenterolHepatol.1997,12(2):109-14,.,PoorQOUHvsGoodQOUH：普通内镜无区别，色素内镜可鉴别,.,PoorQOUHvsGoodQOUH：超声内镜可鉴别,患者1（高愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区,患者2（低愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区,Ref:NebikiH,etal.JGastroenterolHepatol.1997,12(2):109-14,.,PoorQOUHvsGoodQOUH：病理组织学检测,低愈合质量：溃疡疤痕薄，粘膜腺体少且结构紊乱，腺体间大量结缔组织,高愈合质量：溃疡疤痕厚，粘膜腺体结构佳，腺体间结缔组织少,TarnawskiA,etal.Gut1994,35:895-904,.,Szabo等研究：溃疡自发性愈合或西咪替丁治疗血管生成差，新生血管的密度比周围正常组织少23倍，影响其愈合质量。JPhysiolParis,2000,94:77-81Gastroenterology,1994,106:1106-1111Tovey等研究：西咪替丁或硫糖铝治疗球部溃疡愈合率无显著性差异，但光镜及电镜发现西咪替丁组再生粘膜组织学成熟度较硫糖铝差，提示西咪替丁愈合质量低于硫糖铝。Gut,1989,30:586中华内科杂志,1995,34(4):274-6,单用H2受体拮抗剂治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,.,Pan等研究，法莫替丁、西咪替丁或铋剂治疗球部溃疡，疤痕高质量愈合的比率分别为29.2%,28,6%和60.0%,且铋剂组溃疡复发率显著低于H2受体拮抗剂。Gastroenterology,1991,101:1187H2受体拮抗剂与粘膜保护剂联合治疗，再生粘膜的组织学好于H2受体拮抗剂单用，且复发率更低。提示联合用药可提高QOUH,减少复发。GastroenterologiaJaponica,1993,28(suppl5):158-62,单用H2受体拮抗剂治疗QOUH低加用胃粘膜保护剂提高QOUH,.,单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Tarnawski等研究：奥美拉唑治疗实验性胃溃疡，组织学和超微结构显示，愈合带形成不佳，粘膜厚度比硫糖铝组减少约43，腺体扩张明显，结缔组织显著增加60,提示愈合质量低。而硫糖铝组各项指标的恢复显著优于奥美拉唑。ScandJGastroenterol1995,210suppl:9-14Tsukamoto等研究:兰索拉唑治疗胃溃疡患者，超声内镜显示溃疡愈合质量低。JClinGastroenterol,1995;20Suppl2:S40-3,.,单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Tarnawski等研究：奥美拉唑治疗大鼠胃溃疡，能比安慰剂显著加速溃疡愈合时间（TimeofUlcerHealing，TOUH),但显微镜显示溃疡愈合质量低,而达喜组溃疡愈合质量显著增高。Gut1994,35:896-904,.,小结,溃疡愈合存在QOUH的问题,不同药物治疗溃疡愈合质量存在差异.虽然目前抑酸及根除Hp治疗溃疡愈合率较高,但溃疡愈合质量并不高,临床表现为较高的复发率,而胃黏膜保护剂的使用则可以改善溃疡愈合质量,减少复发,值得临床进一步验证和推广.,.,达喜Talcid铝碳酸镁咀嚼片治疗与酸及胆汁相关性疾病的首选,.,抗酸剂发展史,.,达喜咀嚼片作为新一代抗酸剂的优势,达喜的化学成分铝碳酸镁,.,达喜独特的分子结构层状网络晶格结构,达喜咀嚼片的分子结构,.,达喜咀嚼片的药理作用,调节胃酸结合胆汁酸抑制蛋白酶活性结合幽门螺杆菌(H.pylori)产生的毒素全面的胃粘膜保护,铝碳酸镁是一个局部作用的药物，不会被吸收进入血循环，故铝碳酸镁不存在药代动力学的问题,.,达喜咀嚼片对胃酸的调节,达喜调节pH值至3-5,pH=5时，达喜反应中止,pH单纯胃酸,王雯，许国铭，李兆申等2000,.,达喜咀嚼片结合胆汁酸,选择性结合对非极性毒性胆酸结合能力强对极性低毒性胆酸结合能力弱,可逆性结合酸性环境结合能力强碱性环境结合能力弱不影响胆酸的正常代谢,.,达喜咀嚼片对GERD症状影响,.,达喜咀嚼片和奥美拉唑减少胆汁反流的总时间,%,*二者无显著性差异,24小时胆汁监测，胆红素吸收值0.14代表胆汁反流,*,治疗前,治疗后,.,达喜咀嚼片内镜疗效,*达喜多中心临床协作组2000-2001,%,.,达喜选择性、可逆性结合胆汁酸达喜有效抵御胆汁反流对食管和胃粘膜的损伤达喜是目前治疗胆汁相关性疾病的良好药物,小结,.,达喜咀嚼片与雷尼替丁促进胃溃疡愈合的比较,%患者,雷尼替丁,铝碳酸镁,.,达喜咀嚼片与雷尼替丁缓解日间胃部疼痛,VAS*,天,.,达喜咀嚼片与奥美拉唑促进溃疡愈合进程,.,瘢痕粘膜中细胞的含量,比值：上皮细胞/结缔组织,比值：上皮细胞/腺体体积,铝碳酸镁,奥美拉唑,安慰剂,*p0.005,.,达喜咀嚼片促进粘膜损伤后血管的生成,粘膜损伤后细胞外基质成分的表达*,*AndrzejT,etal.EuropeanJournalofGastroenterology8(3):271-275,达喜咀嚼片预防NSAIDs对胃粘膜的损伤,.,达喜咀嚼片缓