遗传流行病学.ppt

朱虹，2，3，主要内容，概述，1，4，第1节概述，5，概念，遗传学是一门研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因以及预防和控制对策的制定的学科。它是流行病学、医学遗传学和数理统计的结合。6、7、遗传流行病学与相关学科的主要区别，8、遗传与环境在疾病病因上的相对重要性，疾病分类(根据遗传与环境因素的相对影响)疾病(血友病甲、白化病)基本上由遗传因素决定(蚕病)，多因素遗传疾病(高血压、冠心病)基本上由环境因素决定(中毒)，9、1。由遗传因素决定的疾病，如某些染色体疾病、单基因疾病和多基因疾病。(血友病甲、白化病、唐氏综合征、特纳综合征、成骨发育不全、先天性肌肉无力、色盲等。)。它基本上是由遗传因素决定的，但是某些环境因素需要作为诱发疾病的诱因(基因是否有害与环境有关)。例如，具有半乳糖血症纯合隐性基因的婴儿只会在食用含半乳糖的牛奶后被诱导生病。蚕蛾病患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，需要蚕豆或磺胺类药物来诱发溶血性贫血。多因素遗传病的发生受多种基因和环境因素的影响，如某些先天性畸形、精神分裂症、肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病等。然而，它们在不同疾病中的作用强度是不同的，例如，唇腭裂、精神分裂症、先天性幽门狭窄等。遗传率为75-80%的有消化性溃疡、各种先天性心脏病等。遗传力小于40%。疾病的发病基本上是由没有明显遗传基础的环境因素决定的，如外伤、中毒、营养不良和一些急性传染病。甚至这种“环境疾病”也不可能是绝对的。13、遗传和环境因素在疾病发生中的作用、14、3、遗传流行病学的研究对象和内容、研究对象：所有与遗传有关的人类疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病(多因子遗传病)、染色体病、线粒体遗传病。遗传流行病学的研究对象和内容，主要内容：疾病是否具有家族聚集性或相似性？家庭团聚的常见原因是什么？生物遗传？为人父母？都是吗？这种疾病是如何在家庭系统中传播的？单基因/多基因遗传/主基因效应子代复发风险率？与环境因素的相互作用是什么？提出疾病预防策略和措施，16，研究方法，数据收集和分析，17，数据来源和收集，家庭调查：先证者及其亲属的调查，特殊群体调查：暴露于公共危害的人的调查，一般人群中的双胞胎和同胞，常规记录，18，可用于遗传流行病学研究的数据，19，数据收集结合流行病学和医学遗传学方法访问临床实验室进行分析。采用严格的标准和统一的方法来避免偏见。应注意遗传学特有的各种参数(重点应放在基于出生数量的频率上)。家庭调查可能涉及隐私(近亲繁殖、寄养等)。)。20.分析方法。经典流行病学研究方法独特的方法解决了关系密切的特殊群体的问题家庭聚类分析双生子分析采用儿子和半同胞分析系谱分析分离分析和遗传平衡法遗传及其估计遗传和环境事务分析其他，21，1，家庭聚类分析，与患病率或发病率相比，一般人群中患者的亲属，患者的亲属，对照亲属随着关系系数的降低而减少。与相关非亲属对的某些数量性状(血压水平等)相比。)，不能区分家庭聚集的原因(遗传、环境)。22.随着相对水平的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。疾病的家族聚集通常有三种解释：患者家族中存在致病基因的遗传；(2)致病行为和生活方式等风险因素通过学习或模仿在家庭中代代相传。(3)由于共同的环境因素，即家庭成员暴露于相同的风险因素。家族聚集的存在为分析疾病是否与遗传有关提供了重要信息，但无法确定。在埃利亚克和哈里的一生中，同卵双胞胎(同卵双胞胎(MZ)是从同一受精卵分裂出来的，具有相同的基因型。表型差异主要由环境引起。同卵双胞胎可以研究不同环境因素对表型的影响。异卵受精(DZ)是通过用不同的精子使两个卵子受精而形成的(两次怀孕)。50%的基因是相同的，表型差异是由遗传和环境因素决定的。如果生长在相似的环境中，可以研究不同基因型的表型效应。孪生分析通过比较在相似或不同环境中长大的同卵双胞胎和异卵双胞胎的某些疾病或特征的发生，定量地估计遗传因素和环境因素的作用程度。这是探索某种疾病是由遗传因素还是环境因素引起的最有代表性的方法之一。在相似环境中长大的双胞胎的性状差异同卵双胞胎由于异卵双胞胎的遗传和环境因素的共同作用，在不同环境中长大的同卵双胞胎的性状差异可以认为是环境因素对同一基因的影响。双胞胎疾病或特征的一致性被称为共病率。研究中常见疾病或性状的双生子的数目双面表现不一致的双生子的数目，表29，表1双生子对几种疾病的共病率，单卵双生子的共病率高于杂卵双生子，这表明遗传因素起重要作用，30，3， 被收养和半同胞的分析和被收养儿童的分析：通过比较被收养儿童与其兄弟姐妹和亲生父母之间某些疾病或特征的相似性以及与被收养兄弟姐妹或养父母的相似性，研究遗传因素和环境因素在某些疾病或特征发生中的相对作用。 例如，凯蒂等人发现，患有精神分裂症的被收养儿童的亲生父母的患病率为8.6%，而养父母的患病率仅为2.8%。可以看出，遗传因素在精神分裂症的发病中起着比环境因素更大的作用。同父异母指同父异母的兄弟或姐妹。半同胞分析：根据在半同胞中研究的疾病的流行程度，从父母或父母那里分析疾病或遗传特征。33、半同胞分析例马丁家庭，在被调查的189名马丁弱智妇女的后裔中名，143名马丁弱智妇女的正常后裔 496名为正常，34名为养子研究的缺陷，人数不足(同卵双胞胎研究)；对被收养儿童的研究存在保密问题。一份完整的寄养证明，确认养子和他父母之间的关系，是养子研究成功的关键。系谱分析相关概念系谱图是显示患者和家庭成员中某些遗传性疾病发作的图表。首先由先证者诊断的病人。指标是指一个家族中的极端表型，主要是患者或某些特征的表现。核心家庭只包括父母及其子女的未成年家庭。一个核心家族的三个指标=系谱分析单元，36，系谱图中的遗传符号，37，38，4，系谱分析，定义对先证者及其亲属的发生率进行一个接一个的详细调查(系谱调查)，将获得的数据以一定的方式绘制到系谱图中，然后根据遗传规律分析其表型、基因型和遗传方式。目的确定一种疾病是否符合孟德尔遗传，提示它是一种单基因遗传病(常染色体显性、常染色体隐性、性连锁遗传病)。如果它们不匹配，但有遗传关系，它们可能是多基因遗传病。准确可靠的系谱图是成功进行系谱分析的基础和前提，否则通常，为了得出一个正确的结论，有必要结合多个家系或分析几代的大家庭。40，5。单基因遗传病分析。1.分离分析。2.遗传平衡定律的应用。41.分离分析。segreggationanalysis。当怀疑为单基因遗传病时，可以通过检查单基因遗传病中的子代兄弟姐妹的实际观察分离率(患病率)是否符合由特定遗传模式确定的理论值来判断疾病是否符合假定的遗传模式。分离比例是指患者占同胞总数的比例。分离分析比较实际观察到的分离比和理论分离比之间的差异。实际数，理论数，43，常染色体显性遗传疾病：约1/2的儿童患者患有该疾病(分离率=1/2)常染色体隐性遗传疾病：1/4的儿童患者。(分离比率=1/4)，44例如，在100个怀疑患有软骨发育不全的家庭中，有235个孩子的父母一方患有该疾病，而另一方没有患有该疾病，其中127个患有该疾病。尝试验证该疾病是否为常染色体显性。儿童观察(A-T)2(A-T)2/T的理论值为127117.590.250.768无病108117.590.250.768X2=1.536，P0.05，表明符合常染色体显性遗传。遗传平衡定律的应用当以群体为对象分析单基因遗传病时，遗传平衡定律可用于估计群体中所研究疾病的基因频率和基因型频率。基因频率指的是一个群体中一个基因的数量。基因型频率是指群体中不同基因型个体的比例。46，哈代-温伯格平衡定律，英国数学家哈代和德国内科医生温伯格同时分别提出(1908)的前提：大群体的随机交配，无突变，无自然选择和迁移，常染色体上的基因含量：不管三种基因型在初始群体中的频率如何，基因频率将保持不变，各种基因型的频率也将保持不变，持续几代。47，哈迪-温伯格平衡，亲本基因频率p和q，基因型比率a:b:c后代基因频率p和q，保持稳定的基因型比率p 2:2 p : q 2，今后保持稳定。一个群体中有100个个体，包括60个纯合氨基酸，20个纯合氨基酸和20个杂合氨基酸。请计算：1。这个群体的基因频率。2.根据哈迪-温伯格平衡定律，在随机交配的条件下，后代的基因频率和基因型频率是可以预期的。49，1。该群体的基因频率基因频率：p=(12020)/200=0.7基因频率：q=(4020)/200=0.32。后代中分布基因的频率仍然是p=0.7，q=0.3。保持不变的基因型比例变为P 2:2 PQ : Q2=0.4933600.4233600.09，并将在未来保持稳定。应用哈迪-温伯格基因平衡定律从所研究的基因型频率估计各种遗传学中的基因频率。常染色体显性遗传常染色体隐性多重等位基因遗传x染色体遗传，51，例如：常染色体隐性基因频率估计白化病人群发病率约为20，000分之一。尝试估计人群中杂合子的频率。Q2=0.00005q=0.007p=1-q=0.993杂合2pq=2 * 0.993 * 0.007=0.014=1/70白化病的发病率并不高，但大约70个杂合或隐性白化病基因携带者中有一个的发病率接近该病的280倍。多因素遗传病分析1。易感性和发病阈值2。负债及其估算53.1。易感性、发病阈值和易感性：在多因素遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了个体是否易患某些疾病。易于或不易于患病的属性变量称为易感性。人类易感性的变化在人群中呈正态分布。当感受性超过一定值时，疾病或性状就会出现，这个值称为阈值。易感性在患者亲属中的分布也是正常的。患者亲属的平均脆弱性比一般人群的平均脆弱性更接近阈值，这是阈值模型。个体的易感性无法测量，而群体的易感性则无法测量一般人群，患者亲属，G，G，R，T，qm，A，T:阈值，一般人群患病率，患者亲属患病率，阈值模型，55，2。遗传力及其估计，遗传力，h2:在多因素遗传病中，遗传在易感性中起作用的程度。h2越高，遗传因素在疾病发病中的作用越重要。遗传估计可以更好地区分遗传和环境因素在疾病发生中的相对作用。多因素疾病的遗传，哮喘80%，精神分裂症80%，唇裂腭裂76%，1型糖尿病75%，冠心病65%，高血压62%，2型糖尿病35%，法尔科内方法横断面研究数据57，病例对照研究数据双生子方法，遗传力估计58，横断面研究数据(阈值模型)，先证者与亲属之间的回归系数R关系系数I=1/2，2级=1/4，3级=1/8，足标记分别代表一般人群和患者亲属。Falconer方法估计遗传力，59。根据患病率表可以获得人群A的平均易感性和患者的平均易感性的正常离差Xa。60.例如，一些学者发现，先天性髋关节脱位的人群患病率为0.1%，1777名一级亲属中有35人患病，并计算了疾病的遗传力。根据人口患病率，Xg=3.090，ag=3.367，根据一级亲属患病率，Xra=2.060r=0.5(一级亲属)0.25(二级亲属)0.125(三级亲属)和61。如果在病例对照研究中通过匹配和其他方法为先证者选择了一个可比较的对照组，可通过以下方法估计遗传力：在公式中，PC是对照组亲属的非发病率概率，PC=1-QC；Qc是对照组亲属的发生率。XC是相对于阈值敏感度平均值的正常偏差。Ac是患者易感性平均值与对照亲属易感性平均值的正常偏差。a是病例数；其余的和以前一样。62，谢宗蒙等(1983)发现，1217名患者的一级亲属中有49名患有克汀病，qra=0.0400，对照组的45076名一级亲属中有263名患有qc=0.0058，qra=1.751，ara=2.154，pra=1-qra=0.9600；qc=2.524，AC=2.845，PC=1-QC=0.9942；在这种情况下，r=1/2，代入上述公式：因此，地方性克汀病的遗传力为544.54%。63，用双生子法估计遗传力，CDZ异卵双生子的共病率，CMZ异卵双生子的共病率n1和n2分别是单卵双生子的数目和单卵双生子的数目，64，例如，303对双生子中的156对，201对单卵双生子与中度近视一致；有102对异卵双胞胎和47对中度近视相同。近视的遗传度为596.57%。=0.0657，65，精神分裂症，30对单卵双胞胎，24对，26对单卵双胞胎，3对，为遗传力。CMZ=24/30=0.8CDZ=3/26=0.12遗传力=(0.8-0.12)/(1-0.12)=77%，例如：66，注意：h2是人群参数的估计值，抽样误差经常存在。因此，在计算时，通常需要计算H2的可信范围。67，7，其他分析