白紫内部学习材料凯素凯素MOA1

原研白蛋白紫杉醇的纳米递药系统与作用机制,传统溶剂型紫杉类药物的弊端,溶剂形成胶束包裹住紫杉醇：改变生物利用度非线性药代动力学1影响合并用药的疗效,溶剂自身的毒性反应：严重的过敏反应增加骨髓抑制，需要G-CSF支持神经轴突变性和脱髓鞘反应，延迟神经病变持续时间体液潴留,使用前须常规预处理等溶剂可使增塑剂滤出，需要特殊输液器输液时间延长，紫杉醇3小时以上,降低疗效,使用不便,增加毒性,紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的有毒溶剂：CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐温80(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛,1.SparreboomAetalClinCancerRes.2005;1111:4136-4143,凯素Abraxane是原研白蛋白紫杉醇是白蛋白与紫杉醇结合的纳米颗粒,白蛋白紫杉醇纳米颗粒平均大小130纳米1,2白蛋白紫杉醇是第一种被批准用于治疗乳腺癌的纳米技术药物白蛋白紫杉醇在临床剂量范围内药代动力学呈线性特点3，即调整剂量可预测药物暴露强度,1.DesaiN,etal.SABCS.2004abstract1071.2.KratzF.JControlRelease.2008;132(3):171-183.3.IbrahimNK,etal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.,Abraxane以白蛋白与紫杉醇结合的形式(约95%)在体内运输溶剂型紫杉醇则以蓖麻油形成胶束分布在体内,GardnerER,etal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.,紫杉醇,蓖麻油溶剂胶束,传统溶剂型紫杉醇注射后，游离紫杉醇约2%，剩余紫杉醇主要受困于蓖麻油胶束中，限制了药物的生物利用度8,9,为何凯素的输注时间（30分钟）远小于紫杉（3小时）？,紫杉醇制剂含高剂量的乙醇成分，因此时间不能过短1mL溶液：含6mg紫杉醇，527mgCrEL，49.7%无水乙醇短时间内输注可能导致中枢神经系统毒性，合并使用抗组胺药可增强这种效应紫杉醇中有机溶剂(CrEL)引起骨髓抑制与剂量和给药时间相关给药时间的影响更加突出，持续24小时输注发生严重的中性粒细胞减少的频率高于3小时输注粘膜炎的发生，也是时间依赖性的。在24小时输注的发生率高于3小时输注的发生率白蛋白紫杉醇不含乙醇或有机溶剂，注射安全，时间大大缩短,泰素说明书,凯素更快达峰，Cmax更高，然而两者AUC相近,两药在注射结束时均达峰值，Nab-P的血浆峰浓度Cmax是紫杉醇6.5倍(P0.001)1Nab-P的达峰时间Tmax显著小短于传统紫杉醇(0.36hvs2.65h；p0.001)，与两药的注射时间保持了一致尽管给药剂量不同，但药物在体内的暴露AUC相似(14,789vs12,603ng/h.ml),1.SparreboomA,etal.ClinCancerRes.2005;11:4136-4143.2.GardnerER,etal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.,ReprintedfromSparreboomA,etal.ClinCancerRes.2005;11(11):4136-4143,withpermissionfromAACR.,HoursAfterStartofInfusion,100,0,1000,10000,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,100000,Meantotalpaclitaxelconcentration(ng/mLSE)1,3,543ng/mL,22,969ng/mL,为何不同载体的两药，体内的药代动力学完全不同？荟萃分析：纳入8个Abraxane临床试验中的PK/PD数据,7,1.GradisharWJ,etal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803.2.HershEM,etal.PigmentCellMelanomaRes.2012;25(6):863.3.GuanZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2009;5(3):165-174.4.IbrahimNK,etal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.5.NymanDW,etal.JClinOncol.2005;23(31):7785-7793.6.SparreboomA,etal.ClinCancerRes.2005;11(11):4136-4143.7.GardnerER,etal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.8.BiakhovMY,etal.ExpertOpinDrugSaf.2010;9(4):515-523.9.ChenN,etal.ClinPharmacol.2014;54(10):1097-1107.,荟萃分析结论（一）：Abraxane比普通紫杉醇的组织穿透力更强、更快,aFolddifferenceswerecalculated.1.ChenN,etal.ClinPharmacol.2014;54(10):1097-1107.2.JoergerM,etal.ClinCancerRes.2006;12:2150-2157.,Abraxane组织穿透力更强，是泰素的9倍a,V2(L),VMTR(mg/h),Saturabledistribution(Transporter-Driven),Saturabledistribution(Transporter-Driven),Abraxane组织分布速度更快，是泰素的2倍a,荟萃分析结论（二）：Abraxane能更快地分布到组织中，而缓慢的清除,1.ChenN,etal.ClinPharmacol.2014;54(10):1097-1107.2.JoergerM,etal.ClinCancerRes.2006;12:2150-2157.,VMTR(mg/h),VMEL(mg/h),Saturabledistribution(Transporter-Driven),Saturableelimination,nab-Paclitaxel1,Paclitaxel2,Abraxane的组织分布速度是自身清除速度的40倍a,动物实验直接观测到：Abraxane在肿瘤组织中的穿透力最强，更早分布,10,同等浓度的紫杉醇溶液“微注射”到肿瘤组织中，不同时间的组织分布范围,白蛋白紫杉醇Abraxane,DMSO溶解的紫衫醇,普通溶剂型紫杉醇,1.ChenN,etal.CancerChemotherPharmacol.2015;Oct;76(4):699-712,Abraxane独特的作用机制,nabisaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.,白蛋白结合型紫杉醇体内作用机制,胞吞转运作用,复合物纳米颗粒运输(8-30nm),白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC及其他白蛋白结合蛋白,肿瘤组织靶向性,1.HawkinsM,etal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.DataonfileDOF-A590.,SPARC,富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白.,1,2,3,Abraxane利用白蛋白介导的胞吞转运机制穿过血管内皮细胞到达组织,环状糊精D(cycloD)能够破坏胞膜窖的形成，因此能够抑制白蛋白紫杉醇的向血管外（组织侧）转运传统紫杉醇的蓖麻油溶剂在临床相关的浓度能够抑制紫杉醇与白蛋白和内皮细胞的结合,DesaiN,etal.ClinCancerRes.2006;12(4):1317-1324.,Abraxane或溶剂型紫杉醇+/-环状糊精D,nab-Paclitaxel,Paclitaxel,nab-Paclitaxel+cyclodextrin,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,时间(小时,紫杉醇胞吞转运(容器下半部的Em527),AdaptedfromDesai,etal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324,withpermissionfromAACR.,13,单层血管内皮细胞,Abraxane的转运比传统溶剂紫杉醇的转运更高效而传统溶剂CrEL可抑制白蛋白紫杉醇复合物的组织穿透能力,临床有效浓度的CrEL(0.3%)抑制了nab-paclitaxel穿透血管内皮(HUVEC)单层细胞,nab-paclitaxel穿透血管内皮(HUVEC)单层细胞的能力高于paclitaxelHUVEC，人脐静脉血管内皮细胞,1.CelgeneCorporation.Dataonfile.2.LiuX,etal.Posterpresentedat:AACR2013AnnualMeeting,April6-10,Washington,DCabstract5666.,白蛋白可与多种细胞外基质蛋白结合Abraxane在肿瘤组织中富集表现为“肿瘤靶向性”,已知有多种蛋白具有与白蛋白结合的能力，大部分为细胞外蛋白1,1.Gundryetal.ProteomicsClinAppl.2007;1(1):73-88.2.Schnitzeretal.JBiolChem.1994;269(8):6072-6082.3.Schnitzer.AmJPhysiol.1992;262(1Pt2):H246-H254.,Hours,紫杉醇(nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,肿瘤中白蛋白结合型紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍(P.0001),nab-Paclitaxel,CrELPaclitaxel,白蛋白结合型紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行,相同剂量下，白蛋白结合型紫杉醇给药后在肿瘤组织中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效,16,Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高,33%,白蛋白结合型紫杉醇独特的肿瘤靶向性在肿瘤组织中高浓度富集，正常组织中浓度更低,1.HawkinsM,etal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.DataonfileDOF-A590.,*Percentageswerecalculated,与相同浓度的传统紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的浓度在肿瘤组织中高26%；在其他非肿瘤正常组织中则浓度更低正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性,总结,不同纳米