第九章-细胞信号转导PPT课件

.,1,第九章,细胞信号转导聂银铃陈俊洁钱红飞,.,2,第一节细胞信号转导概述,细胞信号转导是实现细胞间通讯的关键过程，它是协调细胞间功能，控制细胞的生长和分裂，组织发生与形态建成所必需的。,.,3,细胞通讯：,指一个信号产生细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程。,.,4,细胞通讯3种方式：,一、分泌化学信号分泌化学信号作用方式4种：内分泌旁分泌自分泌化学突出传递神经信号,.,5,二、细胞间接触性依赖通讯：,细胞-细胞黏着细胞-基质黏着,.,6,三、间隙连接或胞间连丝：,动物细胞间的间隙连接或植物细胞间的胞间连丝同属于通讯连接。通讯连接：详见第十七章,.,7,胞外信号所介导的细胞通讯6步骤,1.信号细胞合成并释放信号分子2.转运信号分子至靶细胞3.信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体激活4.活化受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径5.引发细胞代谢、功能或基因表达的改变6.信号的解除并导致细胞反应终止,.,8,信号分子与受体,信号分子：化学信号、局部介质、神经递质以及物理信号。按化学性质分3类：气体性信号分子疏水性信号分子亲水性信号分子,.,9,受体：,绝大多数蛋白质（多为糖蛋白）少数糖脂有的是糖蛋白和糖脂组成的复合物按存在部位分类：细胞内受体脂溶性信号分子分泌信号分子细胞表面受体亲水性信号分子膜结合分子,.,10,按转导机制和受体蛋白类型分3类：,一.离子通道偶联蛋白（配体门离子通道）包括：结合位点+离子通道二.G蛋白偶联受体（最大家族）普遍存在真核细胞表面,.,11,三.酶联受体：一类具有酶活性；另一类受体胞内段与酶联系。至少两个功能域：结合配体、产生效应受体被激活-信号转导-引发两种主要反应：改变预存蛋白活性影响特殊蛋白的表达量,改变细胞行为,.,12,细胞信号转导过程中的蛋白：,表面受体第二信使分子开关,.,13,第二信使与分子开关,第二信使：指胞内产生的一类非蛋白分子，通过其浓度的改变来应答胞外信号与细胞表面受体的结合，从而调节胞内酶和非酶蛋白活性，从而在细胞信号转导途径中行驶携带和放大信号的功能。分子开关：在细胞内一系列信号转导过程中，有正负反馈作用的蛋白，一类是GTPase分子开关调控蛋白构成的GTPase超家族；另一类是通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白活性；还有一类是CaM通过与Ca2+结合或解离而分别处于活化或失活的开启或关闭状态。,.,14,信号转导系统及其特性：,（一）基本组成及信号蛋白的相互作用细胞表面受体介导的信号通路5个步骤：受体激活活化信号蛋白级联反应反应回答受体脱敏,.,15,信号转导系统：,是由细胞内多种行驶不同功能的信号蛋白所组成的信号传递连。细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的。,.,16,研究蛋白互作的模式结构域SH2结构域确定蛋白家族成员：酶、癌蛋白、锚定蛋白接头蛋白、调节蛋白、转录因子,.,17,（二）信号蛋白复合物的装配3种策略：,.表面受体和胞内信号蛋白通过支架蛋白结合预先形成细胞内信号复合物，当受体被激活后，便激活细胞内信号蛋白并向下游传递。,.,18,.表面受体被激活后胞内段氨基酸残基位点发生自磷酸化作用，为胞内信号蛋白提供锚定位点，从而介导下游事件。,.,19,.表面受体被激活后，在临近质膜上形成肌醇磷脂分子，从而募集具有PH结构域的信号蛋白，形成复合物，参与下游事件。,.,20,（三）信号转导系统的4个主要特性：,特异性放大效应网络化与反馈整合作用,.,21,第二节细胞内受体介导的信号传递,细胞内受体超家族本质是依赖激素激活的基因调控蛋白，在细胞内，受体与抑制剂（如Hsp90）结合为复合物，当信号分子与受体结合后，抑制剂脱落，使得受体暴露其DNA结合位点而被激活。这类受体含有3个功能域：C端结构域（激素结合位点）中部结构域（DNA或HSP90结合位点）N端结构域（转录激活）,.,22,一、核受体及其对基因表达的调节,主要过程：信号分子（激素类）进入靶细胞跨越质膜通过与特异性核受体结合为复合物复合物入核调节基因表达产生初级产物激活其他基因转录产生次级产物,.,23,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，作用邻近靶细胞发挥作用。,.,24,主要过程：血管神经末梢释放Ach作用于GPCR(G蛋白偶联受体）活化G蛋白激活PLC(磷脂酶C）通过对第二信使PIP2水解生成IP3和DAG两个第二信使IP3开启Ca2+通道Ca2+从内质网进入细胞质基质+CaMNO合酶催化精氨酸氧化为瓜氨酸释放NO激活GC（鸟苷酸环化酶）cGMP上升抑制肌动肌球蛋白复合物的形成平滑肌舒张，降压,.,25,第三节：G蛋白偶联受体介导的信号转导,一、G蛋白偶联受体的结构与激活G蛋白：二聚体GTP结合调节蛋白，由G和G锚定在质膜上。过程：配体与受体结合活化受体与G亚基结合活化受体使G亚基改变，致使GDP与G蛋白解离GTP与G亚基结合，引发G亚基与G和受体解离配体-受体复合物解离，G亚基结合并激活效应蛋白GTP水解成GDP引发G亚基与效应蛋白分离并重新结合G亚基，恢复到三聚体G蛋白静息状态,.,26,二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路,按效应器蛋白不同可分为：激活离子通道的G蛋白偶联受体。激活或抑制Ac，以CAMP为第二信使的G蛋白偶联受体。激活PLC，以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体。,.,27,（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路,主要过程：信号分子GPCR（受体）与GP（配体）结合调控离子通道关闭膜电位改变产生相关活动。,.,28,（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体,在与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活机制中，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。不同的受体-配体复合物或者刺激或者抑制腺苷酸环化酶活性。包括5种蛋白组分：刺激性激素的受体，抑制性激素的受体，刺激性G蛋白，抑制性G蛋白，腺苷酸环化酶例：刺激性受体作用机制：刺激性激素与相应刺激性受体（Rs）结合，偶联刺激性三聚体G蛋白，刺激腺苷酸环化酶活性，提高靶细胞cAMP水平；抑制性激素作用机制与之相反。,.,29,主要过程：刺激性激素（配体）刺激性激素受体G蛋白上G亚基受体配体复合物解离G结合并激活腺苷酸环化酶cAMP含量增加激活蛋白激酶A（PKA）的两个调节亚基释放催化亚基酶的迅速活化调节各种生命代谢。在细胞内还有另一种酶即环线甘酸磷酸二酯酶（PDE），可降解cAMP，导致细胞内cAMP水平下降，从而终止信号反应。,.,30,1.cAMPPKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节,PKA磷酸化糖原磷酸化酶激酶（GPK)GP被激活刺激糖原降解PKA使糖原合酶（GS）磷酸化抑制糖原合成cAMPPKAPKA使磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）活化活化的IP与磷蛋白磷（PP）结合并使其磷酸化而失活；当PP被活化时可使糖原代谢中GPK与GP去磷酸化刺激糖原降解,.,31,2.Camp-PKA信号通路对真核细胞基因的表达,这类反应属于慢反应主要过程：激素G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A（PKA)PKA上催化亚基释放进入细胞核使得基因调控蛋白（CREB）磷酸化磷酸化的基因调控蛋白与核内结合蛋白特异结合形成复合物复合物与靶基因调控序列结合激活靶基因的表达,.,32,（三）激活PLC，以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体。信号分子GPCRGPPLCPIP2被水解为DAG和IP3；IP3激活Ca2+通道使得Ca2+与CaM特异结合多种生理功能改变DAG激活PKC作用于靶蛋白改变代谢活动,.,33,在G蛋白偶联受体介导的信号通路时，为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发不同的细胞反映？对某一特定配体，其受体可以几种不同的异构体形式存在，并对配体和特异G蛋白有不同亲和性。,.,34,第四节酶联受体介导的信号转导,5类催化性受体受体酪氨酸激酶受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联受体,.,35,受体酪氨酸激酶激活,静息状态RTK活性很低，当接收信号，受体二聚化后，激活受体的蛋白酪氨酸激酶结构域，进而在二聚体内彼此交叉磷酸化激活的RTK胞内的磷酸酪氨酸残基可被含SH2结构域的胞内信号蛋白所识别，启动信号传导,.,36,RTK-Ras蛋白信号通路,信号分子（二聚体）RTK二聚化进而二聚体内彼此交叉磷酸化受体胞内肽段的一个或多个酪氨酸残基与含SH2结构域的蛋白（可与Sos结合）结合结合Ras蛋白（由非活性的RasGDP转化为有活性的RasGTP）结合Raf(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）MAPKK（丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化而活化）MAPK(苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化而活化）进入细胞核，使底物蛋白丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，修饰它们的活性，进而调节基因表达,.,37,PI3K-PKB信号通路,存活信号分子RTKPI3KPIP2PIP3与含PH结构域的信号蛋白（AKT/PKB）结合PKB转位到质膜上，同时催化位点得以释放（PKB部分活化）完全活化PKB（PDK1与PDK2分别磷酸化PKB上苏氨酸与丝氨酸残基）PKB从质膜解离下来，进入细胞质基质和细胞核磷酸化多种靶蛋白抑制细胞凋亡，促进糖原合成和细胞存活,.,38,TGF-Smad信号通路,TGF-RIIIRIIRI磷酸化Smad3并暴露其NLS（核定位信号）与Smad4和Imp-（I-Smad）结合形成细胞质复合物并进入细胞核Imp-与NLS解离再与TFE3（核内转录因子）结合调控基因转录,.,39,JAK-STAT信号通路,细胞因子与质膜受体特异性结合细胞因子受体二聚化JAK活化磷酸化受体胞内段酪氨酸残基与具有SH2结构域的STAT蛋白结合STAT被JAK磷酸化，STAT分子从受体上解离两个磷酸化的STAT形成同源二聚体转位到细胞核内，与特异基因的调控序列结合，调节相关基因的表达,.,40,第五节其他细胞表面受体介导的信号通路,（一）Wnt-catenin信号通路1.缺乏Wnt信号时-catenin与Axin介导的胞质蛋白复合物结合，利于-catenin被GSK3磷酸化，磷酸化的-catenin泛素化后被蛋白酶体识别和降解，转录因子TCF与抑制因子结合在核内作为阻遏物抑制靶基因转录,.,41,2.有Wnt信号时,Went信号与受体FZ结合，引发LRP被GSK3和其它激酶磷酸化，从而使Axin与LRP结合，致使Axin/APC/GSK3/-catenin复合物解离，避免-catenin被GSK3磷酸化而免于降解并在细胞中富集，转位到核内与TCF结合，激活靶基因转录,.,42,（二）Hedgehog信号通路,1.缺乏Hh信号时受体ptc蛋白抑制胞内膜泡上的Smo蛋白，而胞质调节蛋白形成复合物并与微观结合，在复合物中转录因子Ci被各种激酶磷酸化，磷酸化的Ci在Slimb的作用下水解形成Ci75片段，进入核内，抑制靶基因表达,.,43,2.有Hh信号时,Hh信号与Ptc结合，抑制Ptc的活性并诱发其内吞被溶酶体消化，从而解除对Smo的抑制，通过膜泡融合移位到质膜，并被CK1和PKA两种激酶磷酸化，与Smo结合的Cos2和Fu蛋白超磷酸化，致使Fu/Cos2/Ci复合物从微管上解离下来，从而形成稳定形式的Ci，Ci入核并与CREB结合蛋白结合，作为靶基因的转录激活子而发挥作用,.,44,（三）NF-B信号通路,信号分子与受体结合胞质中异三聚体I-B激酶活化并磷酸化I-B抑制物N端两个丝氨酸残基E3泛素连接酶识别I-B的磷酸化丝氨酸残基并使I-B发生多聚泛素化I-B被降解NF-B解除束缚并暴露NLSNF-B入核激活靶基因转录,.,45,（四）Notch信号通路,Notch蛋白在内质网上合成，转运至高尔基体被蛋白酶切割，产生两个亚单位，并以非共价键结合与相邻信号细胞配体（Delta)结合Notch蛋白发生第一次切割（被金属蛋白酶第一次切割，释放出Notch的胞外片段）被r分泌酶第二次切割(释放出Notch的胞内片段）胞内片段（Notch的活化形式）入核，协同其它转录因子，调节靶基因表达,.,46,（五）通过粘着斑由整联蛋白介导的2条信号通路,由细胞表面到细胞核的信号通路整联蛋白与胞外配体结合Src活化FAK酪氨酸残基磷酸化与具有SH2结构域的蛋白相结合Ras蛋白GTP-GDP交换活化的Ras-GTP通过MAPK级联反应调节基因转录,.,47,2.由细胞表面到胞质核糖体的信号通路,整联蛋白与胞外配体结合Src活化黏着斑激酶FAK的酪氨酸残基被Src磷酸化PI3K活化催化磷脂酰肌醇产生两种衍生物活化S6蛋白磷酸化。含有磷酸化S6蛋白的核糖体被优先利用，翻译某些特定mRNA，合成细胞从G1期运行到S期所需要的蛋白,.,48,8种细胞表面受体所介导的调控基因表达的信号通路,1GPCRcAM