3-稳定化碳负离子的烷基化和酰基化

完成反应完成反应 Page 88 第三章第三章 稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应 3.1 原理原理稳定化碳负离子的特点及其反应性稳定化碳负离子的特点及其反应性 碳负离子的反应活性：碳负离子的反应活性： 碳负离子的形成是 C-H 键异裂的结果，是酸碱反应。 影响碳负离子形成的主要因素：影响碳负离子形成的主要因素： 内在条件内在条件碳氢化合物的酸性（稳定化基团）碳氢化合物的酸性（稳定化基团） 外在条件外在条件所用碱的碱性所用碱的碱性 CHC- +H+pKa = -lgKa Ka = -C-H+ -C-H pKa = -lgKa 结 构 上 的 影 响 结 构 上 的 影 响 稳定化基团稳定化基团 如果在碳负离子的邻位如果在碳负离子的邻位（即即位位）连有一至二个带连有一至二个带 有双键结构的吸电子基团有双键结构的吸电子基团，该碳负离子就相对地稳定该碳负离子就相对地稳定。 常见的稳定化基团：常见的稳定化基团： -COR、-NO2、-SO3H、-CN、-CH=CHR、-COOR、-Ph等等。 一般情况下稳定基团作用的强弱次序为：一般情况下稳定基团作用的强弱次序为： -NO2 -COR -SO2R -COOR -CN -CH=CHR -Ph -CH=CH2 一些一些 典型的典型的CH的酸性比较的酸性比较 pKa 化合物化合物 pKa 化合物化合物 HCH2CH3 HCH2CHCH2 HCH2 HCH2C N HCH2SCH3 O O 35 50 25 34 29 HCH2COC2H5 O HCH2CCH3 O HCH2C O HCH2N O O 20 16 10.2 24 -H酸性酸性 -双羰基化合物（双活化）双羰基化合物（双活化） -氢酸性相对较强。氢酸性相对较强。 化合物化合物 pKa H2CCCH3 O H2CCOC2H5 O C2H5OCCH O COC2H5 O H3CCCH O COC2H5 O H3CCCH O CCH3 O H H H H H 24 20 12.7 10.7 9.0 影响碳负离子稳定化的因素 Page 98 共轭稳定作用共轭稳定作用 高共轭效应高共轭效应 吸电子诱导作用吸电子诱导作用 邻位正电荷的稳定作用邻位正电荷的稳定作用 d轨道的稳定作用轨道的稳定作用 杂化轨道效应杂化轨道效应 休克尔芳香性基团的稳定作用休克尔芳香性基团的稳定作用 偶极稳定化作用偶极稳定化作用 综合效应综合效应 1. 共轭稳定作用共轭稳定作用 2. 高共轭效应高共轭效应 空间临近，空间临近，p轨道交盖轨道交盖 3. 吸电子诱导作用吸电子诱导作用 4. 邻位正电荷的稳定作用邻位正电荷的稳定作用 维悌希反应维悌希反应（Wittig反应反应） 醛或酮与磷叶立德磷叶立德（维蒂希试剂）作用生成烯烃和三苯基氧膦三苯基氧膦的一类有机化学反应。 Georg Wittig（1897-1987） 德国化学家德国化学家 1954年发现年发现Wittig反应；反应； 1979年因将磷化合物用于有年因将磷化合物用于有 机合成而诺贝尔化学奖。机合成而诺贝尔化学奖。 5. d轨道的稳定作用轨道的稳定作用 6. 杂化轨道效应杂化轨道效应 7. 休克尔芳香性基团的稳定作用休克尔芳香性基团的稳定作用 Hckel 规则规则：闭合环状体系、平面构型、（：闭合环状体系、平面构型、（4n+2）个）个 电子电子 pKa：16 18 21 36 8. 偶极稳定化作用偶极稳定化作用 9. 综合效应综合效应 第三章第三章 稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应 3.2 烯醇负离子的形成及其反应性烯醇负离子的形成及其反应性 一、烯醇负离子烷基化的选择性一、烯醇负离子烷基化的选择性 SN2 反应反应 对称酮：对称酮： 非对称酮：非对称酮： 非对称酮形成的烯醇负离子发生烷基化反应的可能产物：非对称酮形成的烯醇负离子发生烷基化反应的可能产物： 区域选择性问题区域选择性问题 区域区域/立体选择性问题立体选择性问题 缩合反应缩合反应/C、O烷基化问题烷基化问题 二、烯醇负离子形成和反应性的影响因素二、烯醇负离子形成和反应性的影响因素 碱的强度及结构特点碱的强度及结构特点 反应介质的特性（极性、质子性、酸碱性）反应介质的特性（极性、质子性、酸碱性） 烷基化试剂的特性烷基化试剂的特性 三、烯醇负离子形成和反应性的影响因素三、烯醇负离子形成和反应性的影响因素 （1）碱的强度及结构特点）碱的强度及结构特点 强弱碱强弱碱 碳负离子的烷基化反应：碳负离子的烷基化反应： 反应液中有反应液中有足够浓度的负离子足够浓度的负离子，以确保烷基化反应的，以确保烷基化反应的快速进行快速进行。 第一代强碱：第一代强碱：Na(K)OH/H2O、RONa(K)/ROH 第二代强碱：第二代强碱：Na(K)NH2/NH3(l) 、Na(K)H/THF、Ph3CNa(K)/DMF(DMSO) 第三代强碱：第三代强碱：LDA、LHMDS、LiTMP、LICA/THF 2. 反应介质的特性（极性、质子性、酸碱性）反应介质的特性（极性、质子性、酸碱性） 若干碳氢化合物的去质子化条件若干碳氢化合物的去质子化条件 老教材老教材 108页页 烯醇负离子烷基化的反应：烯醇负离子烷基化的反应： 无水条件无水条件（H2O易使碳负离子质子化）； 要求溶剂的酸性弱于酮（最好用非质子性溶剂非质子性溶剂）； 溶剂的酸性溶剂的酸性不能太强； 溶剂的极性（影响离子化）与介电常数（影响极化）非质子性极性溶剂。非质子性极性溶剂。 THF、DME、DMF、DMSO、HMPA、TMEDA、DMPU 3. 烷基化试剂的特性烷基化试剂的特性 O-烷基化烷基化 C-烷基化烷基化 实验规律：实验规律： 极性的非质子性溶剂中（HMPA），采用磺酸酯磺酸酯或硫酸酯硫酸酯作烷化剂可使游离 的烯醇负离子有利于O-烷基化烷基化； 溶剂为极性较小的THF或DME时，采用卤代烷卤代烷作烷化剂有利于C-烷基化烷基化； 硅卤硅卤、酸酐酸酐和膦酰卤膦酰卤的反应优先发生在氧上。 理论解释：理论解释： 硬软酸碱理论（HSAB） 热力学稳定性 实例实例 实例实例 第三章第三章 稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应 3.3 非对称羰基化合物的烷基化选择性控制非对称羰基化合物的烷基化选择性控制 动力学控制（相对速率控制）：动力学控制（相对速率控制）： 热力学控制（热力学相对稳定性）：热力学控制（热力学相对稳定性）： 一、烯醇盐的生成及其烷基化反应一、烯醇盐的生成及其烷基化反应 动力学控制：生成取代基动力学控制：生成取代基较少较少的烯醇负离子的烯醇负离子 特点特点快速、完全、不可逆去质子化快速、完全、不可逆去质子化 条件条件低温（低温（-78oC） 位阻较大的强碱（位阻较大的强碱（LDA、LHMDS） 非质子性溶剂（非质子性溶剂（THF、DME等）等） 热力学控制：生成取代基热力学控制：生成取代基较多较多的烯醇负离子的烯醇负离子 特点特点双键上取代越多越稳定，产物转化处于平衡状态双键上取代越多越稳定，产物转化处于平衡状态 条件条件室温（室温（25oC） 相对较弱的碱（相对较弱的碱（TEA、NaH、NaOEt、t-BuOK等）等） 质子性溶剂（质子性溶剂（EtOH、t-BuOH、NH3（ （l）等） 等） 实例实例非对称酮生成的烯醇负离子非对称酮生成的烯醇负离子 实例实例非对称酮的选择性烷基化反应非对称酮的选择性烷基化反应 二、烯醇硅醚的生成及其烷基化反应二、烯醇硅醚的生成及其烷基化反应 （1）烯醇硅醚的制备方法）烯醇硅醚的制备方法 动力学控制法制备烯醇硅醚：动力学控制法制备烯醇硅醚： 热力学控制法制备烯醇硅醚：热力学控制法制备烯醇硅醚： 碱催化下的烯醇硅醚烷基化反应！碱催化下的烯醇硅醚烷基化反应！ （2）烯醇硅醚的烷基化反应）烯醇硅醚的烷基化反应 碱性条件下的烯醇硅醚烷基化（碱性条件下的烯醇硅醚烷基化（P 117） Lewis酸催化下的烯醇硅醚烷基化（酸催化下的烯醇硅醚烷基化（P 118） 无异构化现象！无异构化现象！ 实例实例倍半萜（倍半萜（）-ar-姜黄酮的制备：姜黄酮的制备： Lewis酸催化反应机理：酸催化反应机理： 烯醇硅醚的其它反应：烯醇硅醚的其它反应： 三、三、,-不饱和酮不饱和酮生成的烯醇负离子及其烷基化反应生成的烯醇负离子及其烷基化反应 逆合成分析：逆合成分析： （1）金属）金属-液氨中烯醇负离子的反应液氨中烯醇负离子的反应 还原还原 （2）烯醇负离子的共轭加成反应）烯醇负离子的共轭加成反应 五、五、活化基和保护基的使用活化基和保护基的使用 引入活化基引入活化基 移除活化基移除活化基 逆合成分析：逆合成分析： 酮的烃化反应：酮的烃化反应： 对称酮的烃化只有一个方向，但碱的类型有影响。对称酮的烃化只有一个方向，但碱的类型有影响。 t-BuOK/t-BuOH 可形成一定浓度的烯醇负离子，羟醛缩合副反可形成一定浓度的烯醇负离子，羟醛缩合副反 应严重。应严重。 NaH/甲苯，甲苯， NaNH2/NH3（ （l）全部转变为烯醇负离子，非均相， 全部转变为烯醇负离子，非均相， 但有羟醛缩合副反应严重；但有羟醛缩合副反应严重； Ph3CNa/THF、Et2O， Ph3CNa 红色消失，定量生成烯醇负离红色消失，定量生成烯醇负离 子，子， 但副产物但副产物 Ph3CH（m. p. 81 0C）难分离除去；）难分离除去； i-Pr2NLi 生成生成 i-Pr2NH易分离。易分离。 不对称酮有两个烃化方向，须采取特殊步骤以控制区域选择性：不对称酮有两个烃化方向，须采取特殊步骤以控制区域选择性： 1、 导入活化基团导入活化基团 2、 导入阻塞基团导入阻塞基团 R O HCOOCH3 CH3ONa HCOOCH3, (COOEt)2 R O CHO 1 EtONa 2 RX R O CHO R OH- R O R R O CHO n-BuSH 或PhNHCH3 R O CH SBu-n 1. t-BuOK 2. RX R O CH SBu-n R KOH/H2O R O R 活化方法：活化方法： -二羰基化合物的烷基化、酰基化在有机合成中的应用二羰基化合物的烷基化、酰基化在有机合成中的应用 实例实例 烯醇负离子烷基化的选择性烯醇负离子烷基化的选择性 SN2 反应反应 对称酮：对称酮： 非对称酮：非对称酮： 第三章第三章 稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应 如何选择性烷基化如何选择性烷基化？ 烯醇硅醚烯醇硅醚的生成及其烷基化反应的生成及其烷基化反应 烯醇硅醚的制备方法烯醇硅醚的制备方法 动力学控制法动力学控制法制备烯醇硅醚：制备烯醇硅醚： 热力学控制法热力学控制法制备烯醇硅醚：制备烯醇硅醚： 无异构化现象！无异构化现象！ 实例实例 四、四、烯胺和亚胺负离子的反应烯胺和亚胺负离子的反应 烯醇的氮杂类似物烯醇的氮杂类似物烯胺（烯胺（36）、肟、腙）、肟、腙 烯醇负离子的氮杂类似物烯醇负离子的氮杂类似物亚胺负离子（亚胺负离子（37） 肟负离子（肟负离子（37a）腙负离子（）腙负离子（39） 烯胺的制备 CCO H +HN R R CC H N R R OH CCN R R + H2O 共沸蒸馏，催化剂：TsOH，TiCl4， K2CO3，分子筛 常用的仲胺: N H N H O N H 仲胺和仲胺和a-氢氢 不对称酮： 烯胺反应时的特点： （1） 中性条件下反应，比较温和，没有碱催化Aldol 等副反应。 （2） 与烯醇反应区域选择性相反，优先生成少取代产物。 （3） 不易生成多取代产物，高产率生成一元取代产物 O H3C +HN R R N H3C RR N H3C RR + 8595% 1510% 用 NH N H3C RR N H3C RR E N H3C RR N H3C RR E N H3C RR E + E E 多多取取代代产产物物 一、烃化反应 与烯醇相比，与烯醇相比，N比比O 软，所以软，所以R-X 易进攻易进攻N，即，即N-烃化烃化 O-烃化，简单烃化，简单RX易发生易发生N-烃化，烃化，C-烃化产率低。烃化产率低。 但是亲电性强的但是亲电性强的RX：烯丙基卤化物烯丙基卤化物，苄卤苄卤，-卤羰基卤羰基 化合物化合物，-卤醚卤醚作烃化剂，产率尚好。作烃化剂，产率尚好。 CCN CCN R H3O CCO R + RX N-烃烃化化 CCN R C-烃烃化化 N CH2OCH3 O CH2CN O 53%67% CH3 O 37% CH2OCH3 O 40% CH2COOEt O 58% CH2OEt O 60% CH2Ph O 53% 醛与简单RX，几乎全部生成N-烃化产物 i、增加N-烃化的体阻 ii、增加 -C的亲核性 iii、利用烯胺 -锂盐 具有更强的亲核性 CCHN Bu-n Bu-i R R1 CHCHO R R1 HN Bu-n Bu-i 1. R2X 2. H3O CCHO R R1 R2 CCHNBu-t R R1 CHCHO R R1 NH2t-Bu EtMgBr H CC H N Bu-t R R1 MgX CC H Li N RC H Br RC O HN RC Br NC R BuLi RCNC RLi RCNC RH Br2 RCNC RBr H R C Br NC R BuLi R C N C RLi 二、Michael 反应反应 亲电烯与烯胺反应均可生成一元亲电烯与烯胺反应均可生成一元 -烃化产物。这是由烃化产物。这是由 于于N-烃化是可逆的，而烃化是可逆的，而C-烃化是不可逆的烃化是不可逆的 1、酮烯胺 N + CN N CN N H CN N CN H3O CN O N H CN 2、醛烯胺 CCHN R R1 CH2CHY CHCHO R R1 CCHN R R1 CH2CHY C H CN R R1 CH2 CHY R1 = H CCHN R H CH2CHY CC H N R CH2CH2Y ( RCH2CHO) H3O YCH2CH2 C H R CHO 例 C CH N (CH2)n COOCH3 COOCH3 + C HC N (CH2)n C C OCH3 OCH3 C O C O C HC (CH2)n C C OCH3 OCH3 C O C O N C CH (CH2)n C C OCH3 OCH3C O N C O H3O HC (CH2)n H C C OCH3 OCH3C O C O C O CH3ONa O O O O N H N O 1. 2. H3O 3. 骈环化反应骈环化反应 三、酰化反应 N H3O +RCOCl C-酰酰化化 N-酰酰化化 N COR H N COR N （作作酰酰化化剂剂） N COR COR O + N 四、还原反应四、还原反应 CCN H C H C H N ( 相相当当于于C=O CH2NH2还还原原胺胺化化） CCN BH3 CCN BH OOCEt CC H CCO CC相相当当于于还还原原脱脱水水 （ ） 例一例一 O N 1. BH3 2. EtCOOH R R N R COR R COR RCO3H Bayer-Villiger 氧氧化化 R OCOR R O H3O RCOCl 例二 烯胺的烷基化反应：烯胺的烷基化反应： （2）亚胺负离子的烷基化反应）亚胺负离子的烷基化反应 格氏试剂格氏试剂 LDA 用途：醛的用途：醛的a-烷基化烷基化 不对称合成不对称合成 （3）肟负离子的烷基化反应）肟负离子的烷基化反应 动力学控制动力学控制 启示：启示： （1）羰基的高选择性）羰基的高选择性a-烷基化；烷基化； （2）丙酮肟作为合成等效体。）丙酮肟作为合成等效体。 （4）腙负离子的烷基化反应）腙负离子的烷基化反应 第三章第三章 稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应 3.4 羧酸衍生物羧酸衍生物的的a-烷基化反应烷基化反应 （羧酸、酯、酰胺、腈、砜）（羧酸、酯、酰胺、腈、砜） 羧酸衍生物羧酸衍生物（羧酸、酯、酰胺、腈、砜）（羧酸、酯、酰胺、腈、砜）的的a a- -烷基化反应条件：烷基化反应条件： 常使用第三代强碱常使用第三代强碱 LDA； （酰胺采用仲丁基锂或叔丁基锂等）（酰胺采用仲丁基锂或叔丁基锂等） 无水无水 THF 作溶剂；作溶剂； 温度：温度：-78oC下下 a-C 去质子化，烷基化时可升至室温。去质子化，烷基化时可升至室温。 实例：实例： 酯基的a-烷基化可 采用Lewis酸催化 烯醇硅醚 CHCOOH R R n-BuLi/THF/-78 0C RONa OLi R R2X CCOOHR R R2 1. NaH/THF 70-80 % CHCOOCH3 R R i-Pr2NLi THF/-78 0C ROCH3 OLi R R2X CCOOCH3R R R2 实例：实例： 第三章第三章 稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应稳定化碳负离子的烷基化和酰基化反应 3.5 共轭加成反应和酰化反应共轭加成反应和酰化反应 亲核取代亲核取代反应反应 亲核加成亲核加成反应反应 YCHCH2CC O + CC CH2CH2Y O OEt O H3C O OEt O H3C O + +EtOH OEt OEt O H3C O OEt O H3C O + O O EtOH OEt O H3C O O +EtO 一、一、羧酸衍生物羧酸衍生物的的 Michael 加成反应加成反应 O R+ OEt O EtONa Xylene O R OEt O O R OEt O R O O YCHCH2+ O O O O K2CO3/CHCl3 TEBA O O O O YCH2CH2 H2O O O O O YCH2CH2 O O O O YCH2CH2 R RX Robinson Annelation (并环化反应并环化反应) + CH3ONa O R O CH3OH R O R O O R=CH3, 50%, R=H, 17% Me3N O Cl Mannich base O R R O R O O R=CH3, 60%, R=H, 80% SiMe3 OLi R Na2CO3 H2O O SiMe3 1、酯的酰化、酯的酰化 （1） 相同分子 CHCOOEt H3C H3C EtONa 2 CH H3C H3C CH3 CH3 COOEtC O ? CH3COOEtCH3COCH2COOEtCH3COOEt+ EtONa 二、二、羧酸衍生物羧酸衍生物的的 酰化反应酰化反应 分子间- Claisen 缩合反应缩合反应 分子内反应： Dieckmann 反应 n=7 15% 11% n=6 47% 10% n=811 0.53% 2812% n=1214 2428% 191% (CH2)n C C O O OEt OEt NaOEt (CH2)n C C O O (CH2)n (CH2)n CO + (2) 不同分子酯： 作酰化剂的酯要更活泼，才能与被酯化的酯竞争 C O OEtEtO ArCOOR， HCOOEt， （COOEt）2， 例例RCH2COOEt(CO2Et)2+ CHCOOEt COCOOEt R H3O RCH2COCOOH RC R R2 COOEtC O 如何制备 RC R R2 COOEtC O CHCOO