晚期胃癌三线治疗实践与探索

晚期胃癌三线治疗实践与探索,01,晚期胃癌流行及预后现状,02,晚期胃癌三线治疗实践与探索,CONTENTS,目录,2018年中国胃癌新发病例45.6万，近1/3患者为晚期,Confidential,3,1.YaoJC,etal.CancerMedicine,5thedition.2018P1341;2.TheGlobalCancerObservatory-AllRightsReserved-September,2018;3.WangH,etal.MolClinOncol.2018;9(4):423-431.,入组南方医院普外科2004.6-2014.6活检确诊胃癌患者(N=1506),中国胃癌新发病例数,*数据来自中国癌症报告#数据来自globocan,中国是全球胃癌高发国家，占全球胃癌患者的42%1，2018年中国胃癌新发病例45.6万2根据流行病学调查数据，中国晚期胃癌所占比例约为31%3,不同分期胃癌的患者比例,基于第8版TNM分期,晚期胃癌生存率低，生存期短,Confidential,4,1.郑潇豪等.癌症进展2019;17(1):13-19;2.AJCCCancerStagingManual.8thedition.,侵犯邻近脏器的局部进展期胃癌,转移性胃癌,晚期胃癌5年生存率1,晚期胃癌中位生存期(月)2,日本晚期胃癌(临床IV期)生存率和中位生存期(2002-2015年数据N=4091)4,晚期胃癌患者的生存期与治疗线数显著相关，三线治疗可在二线治疗的基础上进一步延长生存期151天,Confidential,5,1.DavidsonM,etal.ClinColorectalCancer.2018Sep;17(3):223-230.2.UenoM,etal.JGastrointestOncol.2019;10(5):957-964.,中位OS(天),500例患者的英国研究分析发现，晚期胃食管癌患者的生存期与患者所接受的治疗线数显著相关(P3线治疗患者的中位OS分别为8.3、14.0、20.1和33.0个月1日本真实世界研究数据显示，晚期胃癌患者接受一线治疗后的中位OS为234天，接受二线治疗后中位OS延长166天，接受三线治疗后延长151天2,然而，真实世界中晚期胃癌三线治疗率低,Confidential,6,1.ChanWL,etal.TherAdvMedOncol.2019Jun29;11:1758835919859990;2.SmythEC,etal.TherAdvMedOncol.2019Aug28;11:1758835919867522;3.UenoM,etal.JGastrointestOncol.2019;10(5):957-964.,韩国1,英国2,意大利2,美国2,真实世界中三线治疗率,根据日本真实世界研究，二线治疗后患者因以下原因未进行三线治疗：PS恶化(41.9%)、严重不良事件(2.7%)、器官功能不足以进一步治疗(2.0%)、患者拒绝(0.7%)、其他如感染(4.8%)等3,二线治疗患者,三线治疗,疾病进展(71.6%),不良事件(7.4%),进展前PS恶化(16.9%),其他如感染(4.1%),严重不良事件(2.7%),PS恶化(25.0%)器官功能不足以进一步治(2.0%)感染(0.7%)患者拒绝(0.7%),CSCO指南特别强调临床实践中，晚期胃癌三线治疗应综合考虑患者体力状况、基础疾病、肿瘤相关症状和并发症风险等,根据既往研究，约20%-90%的患者身体条件允许继续接受三线或后线治疗，但真实世界中三线治疗率较低(14%-27%)1,2,01,晚期胃癌流行及预后现状,02,晚期胃癌三线治疗实践与探索,CONTENTS,目录,晚期胃癌其他三线治疗药物/方案探索,化疗药物：伊立替康、紫杉类靶向药物：阿帕替尼和瑞戈非尼PD-1单抗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗,晚期胃癌三线化疗药物主要包括伊立替康和紫衫类,Confidential,8,1.CSCO胃癌诊疗指南2019;2.NCCNGastriccancerClinicalPracticeGuideline,2019V2;3.UenoM,etal.JGastrointestOncol.2019;10(5):957-964.,2019CSCO指南推荐晚期胃癌三线治疗药物包括化疗单药、阿帕替尼和PD-1单抗1；2019NCCN指南所推荐的化疗单药主要为多西他赛、紫杉醇和伊立替康2日本真实世界研究数据显示，三线治疗药物中伊立替康单药占比49.3%，紫杉醇或多西他赛单药占比32.4%3,伊立替康或紫衫类：相比BSC，OS获益不明显；且骨髓抑制毒性常见,Confidential,9,一项随机III期研究，入组202例既往接受过1或2线化疗方案(氟尿嘧啶和铂类)且ECOGPS0或1的晚期胃癌患者，按2:1随机分配至SLC(伊立替康或多西他赛药)+BSC组或单纯BSC组，主要终点为OS2,SLC=补救化疗；BSC=最佳支持治疗1.ChanWL,etal.TherAdvMedOncol.2019Jun29;11:1758835919859990;2.KangJH,etal.JClinOncol.2012May1;30(13):1513-8.,在总体研究人群中，伊立替康或多西他赛单药治疗患者的中位OS显著优于BSC治疗患者，分别为5.3个月和3.8个月(HR,0.657;95%CI,0.485-0.891;单侧P0.007)；但在亚组分析中，既往接受过2线化疗患者的OS获益不明显(n=54,HR0.812,95%CI0.4501.464,p=0.173)1,2伊立替康或紫衫类的最常见毒性为骨髓抑制，17%的患者出现3/4级中性粒细胞减少2,化疗小结,晚期胃癌三线化疗药物主要包括伊立替康和紫衫类然而，伊立替康或紫衫类，相比BSC，OS获益不明显；且骨髓抑制毒性常见,Confidential,10,晚期胃癌三线化疗不尽人意，仍需探索新的治疗方案,01,晚期胃癌流行及预后现状,02,晚期胃癌三线治疗实践与探索,CONTENTS,目录,晚期胃癌其他三线治疗药物/方案探索,化疗药物：伊立替康、紫杉类靶向药物：阿帕替尼和瑞戈非尼PD-1单抗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗,阿帕替尼关键临床研究：中国NCT01512745研究,共随机入组273例患者，其中阿帕替尼组5例和安慰剂组1例因没有启动治疗而被排除分层因素：转移灶的数量(2vs.2),R,阿帕替尼三线或后线治疗晚期胃癌的中国随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验,LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.,入组患者中位年龄58岁阿帕替尼组ECOGPS0的患者比例相对高于安慰剂组，分别为27.3%v16.5%(P=0.0674),主要终点：总生存(OS)和无进展生存(PFS),中国NCT01512745研究：阿帕替尼显著延长OS和PFS,Confidential,13,LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.,Confidential,13,基于该项研究结果，中国批准阿帕替尼用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，患者接受治疗时应一般状况良好。2019CSCO胃癌诊疗指南I级推荐其用于ECOG体力状态评分01分患者的三线治疗,阿帕替尼三线或后线治疗晚期胃癌，不良反应发生情况,然而,阿帕替尼的生存获益随着时间推移降低,且ORR无明显改善;3/4级发生率超过50%,Confidential,14,阿帕替尼ORR为2.8%，与安慰剂组(0%)相比无显著差异(P=0.1695),ORR2.8%,阿帕替尼的2年生存率接近安慰剂,1.LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.2.甲磺酸阿帕替尼片说明书,不良反应发生率(%),ANGEL：阿帕替尼的全球随机III期研究,Confidential,15,患者分层因素：地区(亚洲vs.北美/欧洲)疾病可测量行既往雷莫芦单抗使用治疗线(3线或4线),治疗直到疾病进展、毒性不耐受或撤销同意允许患者在PD后继续接受治疗(基于研究者的决定)每2周期采用CT/MRI对肿瘤进行评估(RECIST1.1),RyuMH,KangYK,etal.ESMO2019.,ANGEL：未达到主要研究终点OS,Confidential,16,RyuMH,KangYK,etal.ESMO2019.,阿帕替尼组结果比预期差，安慰剂组结果比预期好,生存概率,阿帕替尼+BSC较安慰剂+BSC延长了患者的中位OS，但该结果无统计学意义，没有到达主要终点,INTEGRATE研究：瑞戈非尼延长PFS，但没有显著改善OS,Confidential,17,PavlakisN,etal.JClinOncol.2016Aug10;34(23):2728-35.,一项国际多中心、安慰剂对照、随机、II期研究,分层因素：针对晚期疾病的既往化疗线数(1线vs.2线)、地区,主要终点：PFS,INTEGRATE研究结果：瑞戈非尼达到主要终点PFS，但OS无显著差异,1,0,2,3,4,5,6,7,8,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,时间(月),安慰剂瑞戈非尼,安慰剂(N=50),瑞戈非尼(N=97),1,0,2,3,4,5,6,7,8,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS,时间(月),安慰剂瑞戈非尼,安慰剂(N=50),瑞戈非尼(N=97),中位PFS2.6月,中位PFS3.1月,中位PFS4.5月,中位PFS5.8月,INTEGRATE研究设计,靶向治疗小结,Confidential,18,阿帕替尼国内研究主要终点阳性，但生存获益随着时间推移而降低；不良反应发生率高，3/4级发生率超过50%国外研究ANGEL未达到主要终点OS，国内国外研究结果未能体现一致性瑞戈非尼虽然延长PFS，但没有显著改善OS总体来看，虽然国内指南推荐阿帕替尼用于晚期胃癌三线治疗，但临床仍需要新的治疗方案,01,晚期胃癌流行及预后现状,02,晚期胃癌三线治疗实践与探索,CONTENTS,目录,晚期胃癌其他三线治疗药物/方案探索,化疗药物：伊立替康、紫杉类靶向药物：阿帕替尼和瑞戈非尼PD-1单抗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗,纳武利尤单抗关键临床研究ATTRACTION-2,Confidential,20,纳武利尤单抗治疗三线或后线化疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌的亚洲多中心、双盲、随机对照III期临床研究,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、至缓解时间、缓解持续时间、疾病控制率、安全性探索性终点：基于PD-L1表达状态的疗效,KangYK,etal.Lancet2017;390(10111):2461-2471.,2018ESMO更新2年随访结果死亡风险显著降低38%，1年生存率达27.3%,Confidential,21,SatohT,etal.2018ESMOPoster617PD.,在早期即显示出生存获益，且获益持久,纳武利尤单抗用于胃癌三线治疗时，疾病控制率高达40.3%，客观缓解率为11.9%，中位持续缓解时间长达9.8个月,Confidential,22,纳武利尤单抗DCR高达40.3%1,纳武利尤单抗随访2年后，3例患者达到完全缓解1,纳武利尤单抗ORR是阿帕替尼的四倍1,2,患者比例,ORR11.9%,P=0.0036,安慰剂组ORR=0%P0.0001,1.SatohT,etal.2018ESMOPoster617PD.2.LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.3.BokuNetal.,ESMO2017abstract:617O.,纳武利尤单抗疗效持久，中位持续缓解时间长达9.8个月3,缓解患者中位生存期长达26.6个月；治疗相关不良事件发生率43%，3/4级仅10%,Confidential,23,1.SatohT,etal.2018ESMOPoster617PD;2.KangYK,etal.Lancet2017;390(10111):2461-2471.,纳武利尤单抗三线治疗晚期胃癌，不良反应发生情况2,不良反应发生率(%),基于ATTRACTION-2研究结果，纳武利尤单抗在日本等多个国家地区获批用于化疗后进展的不可切除的晚期或复发性胃癌患者,纳武利尤单抗组达到CR或PR的患者12月OS率为87.1%，2年OS率达61.3%，中位OS达到26.6个月1,帕博利珠单抗关键研究：KEYNOTE-059队列1,Confidential,24,入组17个国家67个医学中心,a在日本使用卡培他滨.1.BangYJ,etal.PosterpresentationASCO2017.Abstract4012;2.FuchsCS,etal.PosterpresentationASCO2016.Abstract4037;3.ClinicalT.NCT02335411;4./ct2/show/NCT02335411?cond=KEYNOTE-0594(5):e180013.PD-L1+和PD-L1-患者各3例)患者完全缓解,MSI-H患者中1例(14.3%)完全缓解；非MSI-H患者中4例(2.4%)完全缓解,中位持续缓解时间长达16.1个月，1年生存率24.6%,帕博利珠单抗获益持续，PD-L1+可作为帕博利珠单抗疗效的富集标志物,Confidential,26,WainbergZA,etal.2019ASCOabstract4009.,1年OS率为24.6%2年OS率为12.5%,治疗相关不良事件发生率62.5%，3-5级发生率17.8%,Confidential,27,WainbergZA,etal.2019ASCOabstract4009.,基于KEYNOTE-059队列1研究结果，美国批准帕博利珠单抗用于局部晚期或转移胃癌、胃食管结合部癌PD-L1表达阳性患者，患者既往接受至少2次系统治疗，包括氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗方案，以及适合HER2/neu阳性接受靶向药物治疗,替雷利珠单抗通过修饰IgG4的FC段，最大限度地降低了抗体FC段与FcR+效应细胞结合的可能,ADCC:抗体依赖性细胞毒作用(antibody-dependentcellularcytotoxicity)ADCP:抗体依赖性细胞吞噬作用(antibody-dependentcellularphagocytosis),替雷利珠单抗，是针对PD-1的一种高亲和力和高特异性的人源化IgG4单克隆抗体，通过基因改造，修饰了抗体Fc段，避免了其Fc段与FcR+效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCC/ADCP可能性，从而避免了抗体依赖的吞噬作用这一清除T细胞和阻止抗PD-1治疗的潜在机制,通常情况下，PD-1单抗能与FcyR+效应细胞(如自然杀伤细胞和巨噬细胞)表达的FcyR结合，进而发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP),ChenX,etal.FrontImmunol.2019Feb26;10:292.DahanR,etal.CancerCell.2015;28(3):285-95.,替雷利珠单抗减少ADCP效应，避免T细胞消耗,体外实验证明，替雷利珠单抗与Fc改造前相比，不结合FcR，显著减少ADCP的发生，从而减少T细胞损耗,ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):1079-1090.,替雷利珠单抗不结合FcR，减少T细胞损耗，抑制肿瘤生长,ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):1079-1090.,动物实验验证，替雷利珠单抗避免了巨噬细胞浸润引起的T细胞消耗，可以更好的发挥抑制肿瘤生长的作用,相比帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，替雷利珠单抗亲和力更高，出现脱靶效应几率低,与纳武单抗和帕博利珠单抗相比，替雷利珠单抗与野生型PD-1的解离速度显著减缓,在蛋白质印迹试验中，替雷利珠单抗仅检测到适当的PD-1蛋白质条带。相比之下，参照组抗PD-1抗体在该测定中显示出一些交叉反应性，如其他非PD-1蛋白。说明替雷利珠单抗对靶蛋白的结合是特异性的，没有检测到脱靶效应，相反，参照抗体显示出一定程度的脱靶效应。,替雷利珠单抗,帕博利珠单抗,纳武单抗,替雷利珠单抗,抗PD-1抗体(参照组),替雷利珠单抗与PD-1蛋白复合物的三维结构图替雷利珠单抗的轻链可变结构域的三个互补决定区(CDR)及重链可变结构域的两个CDR与PD-1广泛相互作用,2019AACRAbstract#4048Dateonfile.,BGB-A317-102研究：替雷利珠单抗在中国晚期实体瘤患者中的I/II期研究初步疗效乐观，总体耐受性良好,研究中替雷利珠单抗治疗胃癌总体耐受良好，ORR17%，截至到数据截止日患者中位总生存期4.7个月,数据以月计(95%CI)缩略语：CR，完全缓解；NE，不可评估；NR，未达到；OS，总生存期；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。,ShenL,etal.Presentedat2019CSCO.,数据截止时间：2018年12月1日;*实际入组数,数据截止时间：2018年12月1日,PD-1单抗小结,纳武利尤单抗ATTRACTION-02：ORR11.9%1年生存率27.3%，中位持续缓解时间长达9.8个月治疗相关不良事件发生率43%，3/4级仅10%帕博利珠单抗KEYNOTE-059队列1：ORR11.6%，但PD-L1+患者的缓解率更高(15.5%)1年生存率24.6%，中位持续缓解时间长达16.1个月治疗相关不良事件发生率62.5%，3-5级发生率17.8%替雷利珠单抗结构优化，疗效安全性可期：替雷利珠单抗减少ADCP效应，不结合FcR，减少T细胞损耗，抑制肿瘤生长；相比帕博利珠单抗和纳武利尤单抗亲和力更高，出现脱靶效应几率低初步疗效乐观，ORR17%；总体耐受性良好,Confidential,33,晚期胃癌三线治疗有效的研究汇总,Confidential,34,ChanWL,etal.TherAdvMedOncol.2019Jun29;11:1758835919859990.,a.白俄罗斯，比利时，加拿大，捷克，法国，德国，爱尔兰，以色列，意大利，日本，波兰，葡萄牙，罗马尼亚，俄罗斯，西班牙，土耳其，英国，美国。*数据截止2018年12月1日；#2/3线治疗数据,01,晚期胃癌流行及预后现状,02,晚期胃癌三线治疗实践与探索,CONTENTS,目录,晚期胃癌其他三线治疗药物/方案探索,JAVELINGastric300研究：Avelumab没有达到主要终点OS,Confidential,36,BangYJ,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(10):2052-2060.,一项全球多中心、随机、III期研究,主要终点：OS次要终点：PFS，ORR和安全性,JAVELINGastric300研究结果：Avelumab没有达到主要终点，OS