白血病(教学)

河南中医学院第一附属医院,白血病（leuKemia）,目的和要求,1.掌握急性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉急性白血病FAB分型，联合化疗的原则，完全缓解的概念,河南中医学院第一附属医院,概述,河南中医学院第一附属医院,概念,是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病,因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。,河南中医学院第一附属医院,河南中医学院第一附属医院,根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性二大类。AL：分化停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几月。CL：分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。,河南中医学院第一附属医院,（2）依据主要受累的细胞系列分为：急性白血病急性淋巴细胞白血病（acutelymphaoblasticleukemia,ALL）急性髓细胞白血病（acutenonlymphaoblasticleukemia,AML）慢性白血病慢性髓细胞白血病（chronicmyeloidleukemia,CML）慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphaoblasticleukemia,CLL）少见类型白细胞,河南中医学院第一附属医院,发病情况,我国2.76/10万。AL比CL多见。AML最多，其次ALL，CML,CLL少见。成人以AML多，儿童以ALL多.我国CLL少，CML多。,河南中医学院第一附属医院,病因和发病机制,一、生物因素主要是病毒和免疫异常。病毒感染机体后，整合到宿主细胞DNA内，一旦在某些理化因素作用下被激活表达诱发白血病；或直接致病.,河南中医学院第一附属医院,二、物理因素：各种射线，X、射线等。机理：大剂量照射可致骨髓抑制、机体免疫力下降，DNA突变，断裂和重组，导致白血病发生。,河南中医学院第一附属医院,三、化学因素化学物质：苯类。化学药物：烷化剂、氯霉素、保泰松等，具致染色体畸形变作用。,河南中医学院第一附属医院,四、遗传因素有家族性白血病的报道。Downs综合征（21三体）白血病发病率高。,河南中医学院第一附属医院,五、其他血液病MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。,河南中医学院第一附属医院,Etiology继发感染。（三）出血血小板减少；凝血异常；白血病细胞在血管中淤滞及浸润；感染。,河南中医学院第一附属医院,河南中医学院第一附属医院,AnemiaHemorrhageInfection,河南中医学院第一附属医院,二、白血病细胞增殖浸润的表现：（一）肝、脾、淋巴结肿大，ALL多见。纵膈淋巴结肿大常见于T-ALL。（二）骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。（三）眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累积骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。,河南中医学院第一附属医院,（四）口腔和皮肤M4、M5多见，牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹。（五）中枢神经系统白血病（CNSL）常发生在治疗后缓解期，是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭所致。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和M2。（六）睾丸无痛性肿大，多为一侧性，多见于ALL缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的髓外复发的根源。,河南中医学院第一附属医院,实验室检查,一、血象：WBC大多增多，10109/L为白细胞增多性白血病，少数150ml/m2/h。碱化：口服苏打或输苏打、抑制尿酸合成：别嘌呤醇。急性肾衰时按急性肾衰处理。,河南中医学院第一附属医院,（五）维持营养：注意补充营养，维持水、电解质平衡，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。,河南中医学院第一附属医院,二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗：目的是使患者迅速获得CR，化疗是主要方法。,河南中医学院第一附属医院,CR的概念：白血病的症状与体征消失；外周血N1.5109/L,plt100109/L，分类中无白血病细胞；BM中，原粒+早幼粒（原+幼单或原+幼淋）5%；红系及巨核系列正常；无髓外白血病。,河南中医学院第一附属医院,2、缓解后治疗：目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和HSCT。,河南中医学院第一附属医院,（二）ALL的治疗：1、诱导缓解治疗：以VP方案为基本方案，有VDP、VDLP或VDLP基础上加用其它药物或HD-MTX，同时需作CNSL防治。如：VP方案：VCR2mg，1/w,VD2-3wpred1mg/kg/日，分次，po2-3w,河南中医学院第一附属医院,VDP方案：V同前4WDDNR，30mg/m2/d隔周用3d4WP同前4WVDLP方案：V同前4WD同前4WL门冬酰胺酶10000u/d10d（19-28d）P同前4W,河南中医学院第一附属医院,VDLP+CTX或Ara-c，HD-MTX等。CNSL的防治：ALL有较高的CNSL发生率，尤L3者，在诱导期间或CR后均应作：a、鞘注：地塞米松+MTX或Ara-cb、头颅照射c、HD-MTX或HD-Ara-cd、HD-MTX或HD-Ara-c+照射或鞘注。,河南中医学院第一附属医院,2、缓解后治疗：为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3年，有：HD-Ara-c：间断用。副作用主要有小脑共济失调等。HD-MTX:间断用，副作用主要有粘膜炎，肝肾损害等。,河南中医学院第一附属医院,6MP+MTX：巩固强化间隙用于维持。allo-HSCT：用于预后差CR者及复发难治者。复发的其它治疗：以骨髓复发多见，髓外复发多见于CNS及睾丸，除HSCT外：,河南中医学院第一附属医院,骨髓复发：原方案或HD-Ara-c+二线药；髓外复发：CNSL：用HD-Ara-c或HD-MTX联合CNS照射或鞘注。睾丸白血病：照射+全身化疗。,河南中医学院第一附属医院,（三）AML的治疗：1、诱导缓解治疗：（1）普遍采用的方案：DA（3+7）方案：DNR（D）柔红霉素45mg/m2.d.VD，d13Ara-c（A）阿糖胞苷100mg/m2.d.VD，d17,河南中医学院第一附属医院,MA：用Mito代替DNR，效相等，心脏毒性低。Mito（M）8-12mg/m2.dVDd13A同前。IA：CR率高IDA（I）12mg/m2.dVD，d13Ara-c（A）200mg/m2.dVD，d17,河南中医学院第一附属医院,IAE：CR率高I同前A同前Vp-16（E）10mg/dvdd1-5HD-Ara-c方案：延长CR期A2-3g/m2.q12h6d，VD,河南中医学院第一附属医院,HA方案：国内常用H3-4mg/dVDd15或7Ara-c100mg/m2.dVDd17,河南中医学院第一附属医院,（2）APL的治疗：ATRA：用于ph或PML/RAR阳性者，促分化治疗量：25-45mg/m2.d，po至CR。加用化疗提高CR率，或用于CR后的治疗，加用化疗可减少ATRA副作用。,河南中医学院第一附属医院,副作用：a.维甲酸综合征b.高白细胞综合征c.高颅压综合征d.其它：,河南中医学院第一附属医院,砷剂：促凋亡及分化，尤对高白细胞性ApL。量：三氧化二砷10mg.VD.Qd28d。副作用：,河南中医学院第一附属医院,2、缓解后治疗：须巩固强化或作HSCT，以免复发。HD-Ara-c或HD-Ara-c+其它药物（安叮啶，Mito，IDA等），用46疗程巩固强化，如复发及难治者也可用之。Allo-HSCT:对高危或复发难治者适用。,河南中医学院第一附属医院,启用新药联合化疗：氟达拉滨、IDA、托旧替康，VP-16等。预激疗法：年龄大或继发性AML者，（G-CAF、ACL、Ara-c）联合化疗：经济差，年大或有并发症者，甚至减量。免疫治疗：NST、DLI、单抗、有条件时可用。,河南中医学院第一附属医院,预后,小儿ALL，WBC男性年龄大，WBC高者，不良染色体者，继发于放、化疗或MDS者，有髓外白血病者，予后不良。APL若避免早期死亡，则预后好。,河南中医学院第一附属医院,谢谢,个人资讯供职单位河南中医学院效力部门一附院肾病内科沟通路径66231932（Ouijunpeng,河南中医学院第一附属医院,慢性粒细胞白血病,河南中医学院第一附属医院,概念,CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。,河南中医学院第一附属医院,病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性。分慢性期（CP）、加速期（AP）、急变期（BP或BC）三期。,河南中医学院第一附属医院,临床表现和病程演变,发病：起病缓慢，早期常无自觉症状或非特异性症状，可因血象异常或脾大而被疑诊，进而确诊。分三期：,河南中医学院第一附属医院,一、CP（一）症状代谢亢进症状（非特异性），部分左上腹坠胀感。（二）体征脾大，胸骨中下段压痛，CP一般持续14年。,河南中医学院第一附属医院,二、AP：常有发热、虚弱、体重进行性下降、骨痛，并逐渐出现贫血和出血。脾持续性或进行性肿大。对原有治疗有效药物变无效。AP维持数月数年。,河南中医学院第一附属医院,三、BP/BC：为CML终未期，临床表现同AL。多为急粒变，少数急淋变或急单变，一旦急变预后极差往往数月内死亡。急变机制尚不明。,河南中医学院第一附属医院,实验室检查,一、CP（一）血象：WBC，一般20109/L，晚期增高明显，分类中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，其中中性中幼、晚幼和杆状粒细胞居多，原粒20%；外周血中原粒+早幼粒30%；骨髓中原粒+早幼粒50%;出现髓外原粒细胞浸润。,河南中医学院第一附属医院,诊断与鉴别诊断,一、诊断：不明原因的持续性WBC增高，根据典型血象、髓象改变，脾大、ph染色体阳性可诊断。临床符合，而ph(-)者，应进一步作BCR-ABL融合基因检测。,河南中医学院第一附属医院,二、鉴别诊断：ph(+)见于2%的AML、5%儿童ALL及25%的成人ALL。（一）其它原因引起的脾大（二）类白血病反应,河南中医学院第一附属医院,三、MF,河南中医学院第一附属医院,治疗,原则：鉴于BC时难治，应着重于CP的治疗，在现存条件下力争分子水平的缓解和治愈。,河南中医学院第一附属医院,一、白细胞瘀滞症的紧急处理：1、白细胞单采2、并用Hu：为防止白血病细胞溶解后造成的心、肾并发症，同时应水化和硷化。,河南中医学院第一附属医院,二、化疗：化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期。应水化及硷化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。,河南中医学院第一附属医院,（一）Hu首选，抑制DNA合成，有起效快，持续时间短特点。用药后2-3dWBC迅速，停药后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC减至20109/L左右时量减半，降至10109/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持。根据WBC调节药量。不良反应：,河南中医学院第一附属医院,（二）白消安：烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药后23w后WBC才减少，停药后WBC减少可持续24W，故应掌握好剂量。用法：46mg/d.po，当WBC降至20109/L时应停药，待稳定后改小剂量：2mg/1-3d，使WBC保持在（7-10）109/L。副作用：主髓髓抑制，恢复很慢。,河南中医学院第一附属医院,（三）其它药物：Ara-c，HHT。靛玉红，马法兰等或联合化疗。,河南中医学院第一附属医院,三、-干扰素：作用机制：抑制细胞增殖，诱导凋亡及分化，免疫调节及癌基因调控等功能。用法：300500万u/m2.d或,37次/W。数月至数年，对WBC显著增多者并用Hu或L-Ara-c。,H,M,河南中医学院第一附属医院,效果：50%70%HCR，1026%MCR，MCR者生存时间延长。但BCR-ABL融合基因仍阳性。与Ara-c联合使用可提高有效率。不良反应：近期应用PEG（聚乙烯乙二醇）干扰素，能减轻不良反应。,河南中医学院第一附属医院,四、伊马替尼（imatinib）-苯胺嘧啶衍生物。为酪氨酸激酶抑制剂。机制：使酪氨酸残基不能磷酸化，降低酪氨酸激酶的活性。抑制BCR-ABL阳性细胞增殖。,河南中医学院第一附属医院,用法：CP，400mg/d.po.AP和BC/BP为600mg/d.po.顿服.,河南中医学院第一附属医院,疗效：CP：对初治CML，HCR、MCR和CCR分别为98%、83%、68%；对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，HCR、MCR和CCR分别为95%、60%和41%；可使7%的CMLCP者BCR-ABL融合基因转阴。,河南中医学院第一附属医院,不良反应：血象下降。存在问题：用药时间；耐药。,河南中医学院第一附属医院,五、AlloSCT：是目前被认可的根治性标准治疗。应在CP期待血象及体征控制后尽早进行。,河南中医学院第一附属医院,移植方式有：HLA相合同胞间移植：35年无病存活率6080%；无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险大；采用高分辨率HLA配型相合供者移植，相关死亡率降低，DFS接近HLA相合的同胞间移植。,河南中医学院第一附属医院,移植前风险评估可提高移植效果，并施行更精细合理的治疗。欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG）根据5个移植前变量提出了风险评估积分（07）系统，可提示移植相关的死亡风险和治愈可能。,河南中医学院第一附属医院,CMLAllo-SCT前风险评估,河南中医学院第一附属医院,结果判断：2分者，移植相关死亡率小（31%），Allo-HSCT可作为一线治疗。对3分者，可先用伊马替尼治疗，无效再作Allo-HSCT，也可考虑NST。自体移植能使少数患者获短暂细胞学缓解，移植相关死亡率较低，存活期常规化疗，最好采用BCR/ABL阴性细胞自体移植。,河南中医学院第一附属医院,移植后复发的治疗方法：立即停用免疫抑制剂；DLI；NST或二次移植；药物治疗。,河南中医学院第一附属医院,六、CML晚期的治疗：（一）加速期治疗：1、Allo-HSCT2、伊马替尼3、其它：干扰素+联合化疗或联合化疗。,河南中医学院第一附属医院,（二）急变期治疗：1、化疗：AML变者用ANLL方案化疗；ALL变者用ALL方案化疗；2、伊马替尼：疗效维持短。3、Allo-HSCT：复发率高，长期DFS低。,河南中医学院第一附属医院,预后,化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。,河南中医学院第一附属医院,影响预后主要因素有：初诊时预后风险积分；治疗方式；病程演变。,河南中医学院第一附属医院,慢粒的预后风险各分系统,河南中医学院第一附属医院,Sokal积分适用于接受化疗者：低危，RR1.2，中位生存期分别为5、3.5和2.5年。,河南中医学院第一附属医院,Hasford积分适用于接受干扰素治疗者：低危，RR780；中危，RR，7811480；高危，RR1480，其中位生存期分别为96、65和42个月，5年生存期分别为75%、56%和28%。近年，由于HSCT和伴马替尼治疗的应用，预后改善。,河南中医学院第一附属医院,慢性淋巴细胞白血病（CLL）,河南中医学院第一附属医院,概念,CLL是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻，存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。,河南中医学院第一附属医院,细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的，功能不全的细胞。CLL绝大部分为B细胞，T细胞者较少。欧美多见。我国、日本东南亚少见。,河南中医学院第一附属医院,临床表现,老年，男女，多50岁起病：症状：体征：CT及B超：,河南中医学院第一附属医院,实验室检查,一、血象：持续淋巴细胞增多。WBC10109/L，淋巴50%，绝对值5109/L（持续4周以上），以小淋巴细胞为主，见少数幼淋，破碎细胞易见，N。早期Hb、BPC正常，随病情发展，BPC、Hb。,河南中医学院第一附属医院,二、髓象：增生III，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系，伴有AIHA时，幼红可增生。,河南中医学院第一附属医院,三、免疫分型：单克隆性。多数源于B细胞：小鼠玫瑰花结试验阳性，SMIg弱阳性，CD5、CD19、CD20、CD21阳性；CD10、CD22阴性。少数源于T细胞，其绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8（或CD4）阳性。少数Coombs阳性。,河南中医学院第一附属医院,四、染色体：5080%患者有染色体异常。预后较好的为13q-和正常核型；预后较差的包括+12、11q-、17p-等。,河南中医学院第一附属医院,五、基因突变50%的CLL有IgV基因突变。预后好，无此突变者预后较差。17%的B系CLL存在P53缺失，生存期短。,河南中医学院第一附属医院,诊断与鉴别诊断,一、诊断：结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞5109/L,BM中淋巴细胞40%，并根据免疫学标志，可诊断与分类。,河南中医学院第一附属医院,二、鉴别诊断：1、病毒感染引起的淋巴细胞增多。2、淋巴瘤细胞白血病：特别是由泸泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化者。3、幼淋白血病（PLL）。4、毛细胞白血病（HCL）。5、伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤。,河南中医学院第一附属医院,临床分期,目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。,河南中医学院第一附属医院,CLL的Binet分期,河南中医学院第一附属医院,治疗,原则：按分期和患者全身情况而定。A期：无需治疗，定期复查。B期：如无症状，并有足够数量正常外周血细胞也可不治疗，如出现下述情