自乳化ppt课件

自乳化释药系统（Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem,SEDDS）的研究,1,1、国内外研究情况2、自乳化释药系统的概念3、自乳化释药系统的意义4、制备方法（伪三相图）5、体外评价6、存在问题与发展,2,国内外研究情况国外自乳化释药系统在口服给药方面的研究从80年代开始，但已有产品上市（即环孢菌素、利托那韦、沙托那韦自乳化软囊），国内研究很少。参考文献及专利,3,4,自乳化释药系统的概述药物口服后首先要在胃肠道中崩解溶出，然后可以被吸收进入血液中。对于水溶性差的药物，溶出是吸收的限速步骤，这类药物由于溶出慢，生物利用度低而影响了药物的疗效。曾经报道有很多方法可以提高药物的溶出：微粉化、成盐、用水溶性载体形成固体分散物，制成乳剂及形成胶束，在这些方法中，乳剂已成功用于脂溶性药物的载体，但是乳剂中存在着两种互不相溶的液相，是热力学不稳定体系，因此在放置过程中容易分离成两相。,5,自乳化释药系统的概述自乳化释药系统是由油、助表面活性剂及非离子表面活性剂形成的透明的各向同性的溶液，此体系在胃肠液介质中轻微搅拌下可以自发地形成粒子小于5m的乳剂。自乳化释药系统制备简单，性质稳定，将溶液分装于软胶囊中，剂量准确且服用方便，为提高水不溶性药物的口服吸收提供一个新的有广阔前景的剂型。,6,SEDDS的优势,难溶性药物的口服给药制剂中，SEDDS有很多势:1在自乳化制剂中，药物以溶解状态存在于自乳化所形成的小油滴中，故难溶性药物的溶出过程不再成为其体内吸收的限速步骤川;2脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高其生物利用度;3通过增加药物的淋巴转运，减小首过效应，直接或间接地提高生物利用度4由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加人抗氧剂，故SEDDS可用于制备需避光或易氧化的药物的制剂。,7,自乳化的组分药物脂溶性或水难溶性的药物不同的药物对SEDDS的影响也是不一样的，这取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性，这一点可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化。目前，以化学药为活性成分的SEDDS国外有不少报道如：利多卡因、硝苯地平、卡马西平、灰黄霉素、环孢素、卡马西平、辅酶Q10等，对中药脂溶性活性成分或水难溶性活性成分的SEDDS，国内外均未见报道。,8,油相作为SEDDS的油相,要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏的条件下不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS的油相多为脂肪酸酯类和经过结构改造的植物油类，如改良后的大豆油、花生油、蓖麻油、红花油、橄榄油、精制玉米油等，脂肪酸酯类的流动性、溶解性和自乳化性较好，常用的有丙烯基乙二醇月桂酸酯，聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、甘油油酸脂等。,9,表面活性剂表面活性剂可使油相在水性介质中迅速形成0/W型乳滴并快速分散,它的选用要从安全性和自乳化能力两方面考虑。天然乳化剂安全性高，但自乳化能力弱，因而很少被采用;非离子型表面活性剂比离子型表面活性剂毒性小,在溶液中比较稳定,不受强电解质、无机盐类和酸、碱的影响,且与其它类型表面活性剂的相容性好,溶血作用小,可与大多数药物配伍，能改善对药物在胃肠道的通透性，故是最常用的表面活性剂，且大多选择HLB值较高的非离子型表面活性剂，常用量为20%40%，当大于50%时系统粘度过大影响药物的自乳化。,10,11,辅助表面活性剂在SEDDS中，还需加入适量的辅助表面活性剂以减少主要表面活性剂的用量。常用的辅助表面活性剂包括长链醇及乙二醇、丙二醇、甘油、聚甘油的衍生物如丙烯基乙二醇月桂酸酯、二乙烯基乙二醇单乙基醚等。但乙醇等挥发性助表面活性剂会迁移到普通的SEDDS制剂的软、硬胶囊壳中，使药物析出沉淀，并导致药物泄漏，这也是SEDDS的一个难题。,12,处方设计基本原则是：选择最简单有效的处方，将辅料的种类降到最少，选用毒性低的辅料；保持制剂对药物的溶解能力。在进行SEDDS的处方设计时，一般通过溶解度实验、正交筛选和相图绘制，以形成的乳化程度和乳滴粒径大小为指标，对处方中的油相、非离子表面活性剂、助溶剂进行筛选，寻找最佳处方。,13,研究的方法、步骤自乳化系统的处方筛选：自乳化释药系统中油相的选择（种类）自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的选择（种类）自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）,14,将过量的药物分别加入到所选择的油相中，于37，振荡48h后，离心15min,取上清液用0.45m微孔滤膜过滤，续滤液用乙醇适量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油相中的溶解度,15,乳化剂与助乳化剂的选择预实验中，将不同的乳化剂和助乳化剂以1：1的比例混合后，加入1倍量的油相中，混匀后加入约50倍的水，然后搅拌自乳化，以自乳化的粒径、色泽、乳化时间为考察指标，筛选乳化剂和助乳化剂。最后筛选出处形成的自微乳能力最强，所得到的乳滴较小，乳化时间最短的两者为自乳化的处方组成。,16,制备方法,将表面活性剂与助表面活性剂按2：3、1：1、3：2、2：1(ww)比例混合，作为混合乳化剂。再将油相与混合乳化剂按1：9、2：8、3：7、4：6、5：5、6：4、7：3、8：2、9：1(ww)比例混合，37保温，在涡旋振荡状态下逐渐滴加蒸馏水，以外观“浑浊”为标记，记录体系刚好澄清时加入的水量，按油、水、混合乳绘制伪三元相图，并根据乳化后粒径大小画自乳化区。根据伪三元相图，结合自乳化体系的效果、黏度等因素，选择自乳化介质处方。将药物加入到自乳化介质使药物溶解，即得自乳化制剂。,17,18,自乳化释药系统的体外评价在用水大量稀释后，体系自乳化能力自乳化制剂的外观为澄清透明的液体，加水稀释约50倍后仍为澄清液体。,19,乳剂粒径SEDDS经水稀释后所得到乳剂粒径较小（5m)，其平均粒径用库尔特计数法（Coultercountermethod）进行测定，可迅速准确地测定粒子大小，但只能测定粒径在403000nm的粒子，粒径大于3000nm则可采用光学显微镜测定。,20,乳化速率自乳化的时间虽不能正式测定，但可通过目测法观察完全分散的时间通过目测观察，如用37恒温的溶出介质（pH=1.2或7.4),以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后目视观察分散的时间，此方法简便易行。,21,乳化速率也可以通过用浊度计测定不同时间粒子的散射光强度来测定。粒子对光的散射作用是一个复杂过程，简单地讲，当没有其他粒子的相互作用或多散射发生时，粒子的光散射符合Rayleigh理论，即散射光强度D=(92NV2/2d24)*(n1)2-(n2)2/(n1)2+2(n0)2*(1+cos2)*D0，在相同仪器相同条件下，上式可以简化为Ds=jNV2Ds为总散射光强度；j为仪器常数；N:粒子数；V：粒子体积。在实验过程中认为散射光强度与乳剂浓度成正比。,22,以Ds-时间(t)作图，到最大值Ds100时达到平衡，此图相当于同体制剂的溶出曲线图，可作为乳化速度的量度。散射光强度达到Ds100的50，90时的时间t50、t90，可作为相对乳化时间。,23,自我乳化后所得乳剂粒子的极性乳剂粒子的极性与乳化剂的HLB值有关，乳化剂中脂肪酸不饱和度及链长，亲水基团的分子量，都影响到乳滴极性。乳剂粒子的极性可用疏水性药物在油水中的分配系数来衡量。,24,药物的释放速率在SEDDS中，药物的释放速率由制剂在水性介质（pH1.2或7.4）中的体外溶出实验来衡量。所选择的处方应具有最高的溶出速率。体外释药动力学实验一般采用以下几种方法：透析袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、低压超滤法等。乳剂粒径越小，油水界面的面积越大，则自乳化所得乳剂的稳定性越好。药物从乳滴中释放的速度与粒径、极性有密切关系，公式如下：Qt=f(1/rK）其中Qt为在不同时刻从油滴扩散入水中的药物量，r为油滴的粒径，K为油水分配系数，r越小，K越小，药物释放速率越快。,25,影响SEDDS中药物口服吸收的因素,影响SEDDS药物口服吸收的主要因素有表面活性剂的HLB值、表面活性剂和辅助表面活性剂的比例、黏度、所形成的乳滴的粒径大小和所荷电荷等。,26,表面活性剂的HLB值表面活性剂的HLB值越高，微乳存在的区域越宽,溶出速率也越快，HLB值在1015之间的表面活性剂和具中等链长（C8C10）脂肪酸的单硬脂酸甘油酯是最有效的。恰当地选择表面活性剂和辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方，达到最大的体外溶出。,27,乳剂的粒径研究表明，乳剂的粒径与生物利用度有密切关系，SEDDS生物利用度随粒径减小而显著上升。SEDDS在水中形成乳剂粒径的大小，与所选用的乳化剂系统的乳化效率有关。,28,乳滴荷电性质小肠细胞内部相对于黏膜流体是负性的，当不存在主动转运溶质时，小肠保持着电位差，因此带正电荷的乳滴要比荷负电的乳滴生物利用度高，乳滴被有效地粘附在荷负电的胃肠道上，有效地增加了药物的吸收。,29,结语,SEDDS是能提高弱水溶性脂