CHL百泽安cHL科室会幻灯-2019 Oct

替雷利珠单抗在r/rcHL中的应用,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,约20的cHL%患者对一线治疗应答不佳或出现复发，r/rcHL的治疗仍有待进一步探索,HodgkinLymphoma,SEERCancerStatisticsReview1975-2014P223,Chapter10.MDAndersonManualofMedicalOncology.3rdEdition,经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是治愈率较高的淋巴瘤类型标准一线治疗包括联合化疗（如ABVD方案）和放疗大部分cHL患者可获得完全缓解和长期生存,部分患者疾病复发或对治疗无应答、治疗过程中出现疾病进展复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者预后较差，治疗仍有待进一步探索,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,r/rcHL治疗的新突破：免疫检查点抑制剂,ShanbhagS,etal.CACancerJClin.2018;68(2):116-132.,Nivo=纳武利尤单抗；Pembro=帕博利珠单抗,2008,2009,2010,2012,2011,2013,2014,2015,2016,2017,半相合供者异基因HCTBurroughsLM,etal.,Deauville评分(PET-CT5点量表)MeignanM,etal.,早期cHL的低强度放化疗方案EngertA,etal.,BV获批用于自体移植失败,BV获批用于高危患者自体移植后的巩固治疗,PET-CT令重复骨髓活检不再必要GreenMR,etal.,基于PET-CT结果调整晚期HL治疗JohnsonP,etal.,Nivo获批用于r/rcHL,Pembro获批用于r/rcHL,PD-L1基因表达可预测cHL预后RoemerMG,etal.,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,PD-1配体在HRS细胞上高度表达,AnsellSM.ClinicalCancerResearch,2016,23(7):1623.,HRS细胞,PD-L1或PD-L2,由于染色体9p24.1扩增或EBV感染，PD-1配体在HodgkinandReed-Stemberg（HRS）细胞上高度表达。,EBV感染,染色体9p24.1扩增,JAK/STAT激活,PD-L1和PD-L2信号通过PD-1在T细胞上表达并抑制T细胞功能，导致无效的抗肿瘤免疫应答。,PD-1抗体能阻断PD-1信号传导阻止T细胞无反应性和衰竭。,T细胞,2,3,9p24.1基因扩增使PD-L1和PD-L2基因拷贝数增加从而过表达PD-L1和PD-L2EBV+经典HL通过EBV编码基因的异常激活而上调PD-L1机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号，而PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。PD-1和PD-L1的抗体在多种肿瘤中疗效显著,1,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,百济神州自主研发的PD-1抗体替雷利珠单抗,在北京研发中心启动PD-1研究项目，产品代号BGB-A317,在中国进入临床,在澳大利亚进入临床,宣布启动替雷利珠单抗Tislelizumab在中国的首个关键性研究,启动替雷利珠单抗Tislelizumab首个全球期临床研究,中国国家药品监督管理局正式受理替雷利珠单抗针对复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤适应症的新药上市申请,取得治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤中国关键性临床期试验独立评审的初步主要结果,中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）将替雷利珠单抗纳入优先审评品种,第60届ASH年会公布BGBA317-203研究数据,第24届EHA年会上公布了BGBA317-203研究的更新数据，总体缓解（ORR）达到87.1%，其中完全缓解率（CR）达到62.9%,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗的分子结构特点,ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):10791090YingcaiFeng1,YuanHong,etal.Themolecularbindingmechanismoftislelizumab,aninvestigationalanti-PD-1antibody,isdifferentiatedfrompembrolizumabandnivolumab,替雷利珠单抗,经过基因工程改造，避免了替雷利珠单抗与巨噬细胞上FcR的结合，从而消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效,PD-1抗体结构,替雷利珠单抗具有区别于Nivolumab和Pembrolizumab的特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合替雷利珠单抗具有优异的结合动力学表现，其解离速率慢，亲和力分别比Nivolumab和Pembrolizumab高约50倍与40倍,抗体可变区与PD-1靶点结合,抗体恒定区与FcR效应受体结合,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗对PD-1的亲和力高于同类抗体,YingcaiFeng1,YuanHong,etal.Themolecularbindingmechanismoftislelizumab,aninvestigationalanti-PD-1antibody,isdifferentiatedfrompembrolizumabandnivolumab,在PD-1抗原上的停留时间更长,Ka：结合常数，Kd：解离常数，Kd/Ka等于KDKD：亲和力常数，KD数值越小，亲和力越高,对比Pembrolizumab和Nivolumab与PD-1的解离速率减慢50-100倍。,对PD-1的亲和力(KD)更强,分别比Pembrolizumab和Nivolumab高约40倍和50倍。,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,巨噬细胞可通过FcR对T细胞发挥抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），影响抗肿瘤疗效,Merelli,etal.2014;Pardoll.2012,Fab段能够和靶细胞表面抗原结合，对于PD-1抗体来说，靶细胞主要是指T细胞；在阻断抑制性通路后，T细胞发挥细胞毒性作用杀灭肿瘤细胞。,Fc段能够和免疫细胞表达的Fc受体（FcR）结合，免疫细胞主要是指髓样细胞如巨噬细胞；通过抗体的介导，巨噬细胞发挥吞噬作用将抗原清除，即ADCP效应（抗体依赖的细胞吞噬作用）。,如果Fab段结合了T细胞的同时，Fc段不慎结合了巨噬细胞，巨噬细胞发挥的ADCP效应将消耗T细胞数量，削弱其对肿瘤细胞杀伤作用。,抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP效应）,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗通过Fc基因工程改造去除与FcR的结合能力,1.2018GenitourinaryCancersSymposiumFebruary810,2018SanFrancisco,CA,USA.Abstractnumber445.2.CancerCell28,285295,September14,2015.,替雷利珠单抗,传统PD-1抗体,如果不对Fc段进行修饰，使抗体和巨噬细胞结合，引发ADCP效应，会消耗T细胞，影响抗肿瘤效果。,改造抗体Fc段后，去除和巨噬细胞表面FcR结合的能力，使得ADCP作用很小或没有作用，避免了T细胞消耗，理论上可增强其有效性。,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗去除ADCP效应，避免T细胞消耗,1.ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.2018;67(7):10791090.,动物实验中，对替雷利珠单抗和BGB-A317/IgG4S228P的肿瘤细胞荧光染色，替雷利珠单抗用药后观察到大量活化的CD8+T细胞，避免ADCP效应。,红色:mCD64+（FcRI）,巨噬细胞绿色:CD8+,T细胞蓝色:细胞核,肿瘤模型在荧光显微镜下见到的巨噬细胞（红色）和CD8+T细胞（绿色）。,替雷利珠单抗由于进行了Fc段改造，避免了ADCP效应，因此在用药后看到大量活化的CD8+T细胞（绿色），巨噬细胞数量有限。,肿瘤组织中T细胞被巨噬细胞大量消耗（绿色稀少），剩大量巨噬细胞充斥视野（红色）。,体内T细胞和FcRI阳性表达,替雷利珠单抗,BGB-A317/IgG4S228P,对照组,低倍镜,高倍镜,低倍镜,高倍镜,低倍镜,高倍镜,BGB-A317：改造去除FcR结合能力BGB-A317/IgG4S228P：保留FcR结合能力,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,CheckMate205：纳武利尤单抗治疗r/rcHL,1.CohenJB,etal.ASH2017.Abstract650.FanaleM,etal.ICML2017.Abstract125.ClinicalT.NCT02181738.,主要终点:总缓解率（ORR）次要终点:缓解率（response），缓解持续时间（DoR）,无进展生存期（PFS），总生存期（OS）,安全性（safety）总ORR达71%，总CR达21%，事后分析中，有无BV给药的缓解率相似,自体干细胞移植失败后的复发/难治cHL成年患者的II期研究的II期研究(N=243),直至疾病进展或毒性不可耐受,纳武利尤单抗3mg/kgIVQ2W,队列A:未接受过维布妥昔单抗治疗(n=63),队列B:自体干细胞移植后维布妥昔单抗治疗失败(n=80),队列C:自体干细胞移植治疗失败之前和/或之后接受过维布妥昔单抗治疗(n=80),CR,PR,ASCT,自体干细胞移植；BV,维布妥昔单抗;,ORR,65%,71%,75%,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,KEYNOTE-087：帕博利珠单抗治疗r/rcHL,1.ChenR,etal.JClinOncol.2017;35:2125-2132.,*在实现完全缓解后，患者接受不低于2剂量的帕博利珠单抗，并可在6个月后完全停用,主要终点：总缓解率（ORR，独立评审委员会评估）次要终点：总缓解率（ORR,研究者评估），缓解期（DoR）,无进展生存期（PFS），总生存期（OS）总ORR达71.9%，总CR达27.6%,复发/难治的成年cHL患者,ECOGPS评分0-1(N=210),直至24个月或疾病进展，不可耐受的毒性或研究者决定*,帕博利珠单抗200mgIVQ3W,队列1:自体干细胞移植继以维布妥昔单抗治疗后疾病进展(n=69),队列2:挽救化疗、维布妥昔单抗治疗后疾病进展的患者，因化疗耐药而不适宜ASCT的患者(n=81),队列3:自体干细胞移植后疾病进展且移植后没有进行维布妥昔单抗治疗(n=60),50.7%,40.7%,41.7%,CR,76.8%,PR,ORR,66.7%,73.3%,NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂用于r/rcHL患者,1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).HodgkinLymphoma.Version3.2018.,异基因移植后，患者可接受nivolumab或pembrolizumab。关于异基因移植后使用免疫检查点抑制剂的数据有限由于GVHD（移植物抗宿主病）和其他免疫并发症的风险增加，建议谨慎使用,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,一项评价BGB-A317单药治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的单臂、多中心、II期研究,替雷利珠单抗BGB-A317-203研究,替雷利珠单抗注射液尚未获批上市,第60届美国血液学协会（ASH）年会上以口头报告的形式公布了替雷利珠单抗治疗复发/难治性（r/r）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中国患者的关键性2期临床研究的数据第24届欧洲血液学协会（EHA）年会上以海报的形式公布了该研究的更新结果,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,研究目的与研究设计,筛选(第-28天至第-1天),筛选期,治疗结束（EOT）,因为疾病进展停止,停止疾病进展之外的原因,每3个月一次生存随访,随访期,生存期,安全性随访访视(末次给药后30天或直到开始新的抗肿瘤治疗，以先发生的为准),安全性随访访视(末次给药后30天或直到开始新的抗肿瘤治疗，以先发生的为准)不记录为退出研究，继续进行有效性评价(肿瘤评估)至疾病进展、开始新的抗癌治疗、死亡等,每3个月一次生存随访,研究的主要目的：评价替雷利珠单抗（BGB-A317）治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)受试者的总缓解率(ORR)研究的次要目的：1.无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、完全缓解（CR）率和至缓解时间(TTR)2.安全性和耐受性,1.SongYQ,etal.EHAMeeting2019Abstract,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,患者基线特征,1.SongYQ,etal.EHAMeeting2019Abstract,13位患者先前接受了先前接受了ASCT治疗，其余57位不适合ASCT治疗，其中包括53位接受补救性化疗未能达到客观缓解、2位干细胞采集不足或无法采集干细胞及2位存在共病的患者,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗单药治疗r/rcHL：ORR达到87.1%，其中CR高达62.9%,1.SongYQ,etal.EHAMeeting2019Abstract,各亚组均显著获益,总体人群的缓解率,由独立评审委员会（IRC）根据Lugano（2014年）标准进行评估,随着随访时间的延长，更多患者达到缓解（本次更新数据的中位随访时间为13.9个月）,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗单药治疗r/rcHL：大多数患者在首次缓解评估时即达到缓解,1.SongYQ,etal.EHAMeeting2019Abstract,Datacut:Nov26,2018,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗单药治疗r/rcHL：6个月无进展生存期（PFS）估计值为82.1%，中位PFS尚未达到,1.SongYQ,etal.EHAMeeting2019Abstract,中位PFS尚未达到中位PFS随访时间为13个月,Datacut:Nov26,2018,本幻灯片的目的是分享已经公开发表的数据或研究结果。产品在中国尚未获批。仅供医疗卫生专业人士参考。,替雷利珠单抗单药治疗r/rcHL安全性良好，不良事件