米格列奈-直击病理缺陷-超越传统-稳妥降糖VIP

米格列奈直击病理缺陷，超越传统，稳妥降糖,仅供医学药学专业人士阅读,GLF/2014/PE02V1有效期至2015年12月,第一师医院老年病科李文格,主要内容,2,关键,特点,速效,2型糖尿病的核心病理缺陷,2型糖尿病,3,1.许曼音主编.糖尿病学(第2版)M.上海:上海科学技术出版社,2010:87-97.,胰岛素分泌量与胰岛素敏感性之间存在一种双曲线的关系,4,1.许曼音主编.糖尿病学(第2版)M.上海:上海科学技术出版社,2010:87-97.,2型糖尿病,第75百分位数,第50百分位数,第25百分位数,第5百分位数,根据93名正常人数据描绘的静注葡萄糖所引起急性胰岛素反应（AIR）和胰岛素敏感性（SI）之间关系的百分位数曲线，实线（第50百分位数）表示最适曲线。2型糖尿病患者的急性胰岛素反应和胰岛素敏感性皆较低，表明细胞功能降低，而胰岛素抵抗增加。,胰岛素和胰高血糖素共同维持血糖在正常水平范围,5,2.UngerRH,OrciL.ProcNatlAcadSciUSA.2010;107(37):16009-16012.,向大鼠胰腺注射葡萄糖（变化幅度为20mg/dL），胰岛素和胰高血糖素的相互作用：当葡萄糖水平增加时，观察到胰岛素分泌增加，此时为第一时相胰岛素分泌（较短），若持续葡萄糖刺激，可观察到第二时相胰岛素分泌（较长），而胰高血糖素分泌则受抑制。虚线表示没有持续葡萄糖刺激时完整的第一时相胰岛素分泌曲线。,正常人的血糖调节模式,6,3.ButlerPC,RizzaRA.Diabetes.1991;40(1):73-81.,胰岛细胞受损促使血糖升高,7,4.MeierJJ,BonadonnaRC.DiabetesCare.2013;36Suppl2:S113-S119.,2型糖尿病患者的细胞质量降低20-65%，导致胰岛素分泌受损和延迟，胰岛素分泌量降低，从而抑制胰高血糖素分泌的强度降低（胰高血糖素分泌量增加），此外胰岛素分泌量降低还可能导致肝糖输出增加和肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取的降低，最终导致高血糖。,高血糖,细胞质量降低,胰岛素分泌量降低,细胞障碍,胰高血糖素分泌量增加,胰岛素信号减弱,肝糖输出增加,葡萄糖摄取降低,胰岛细胞受损促使血糖升高,8,3.ButlerPC,RizzaRA.Diabetes.1991;40(1):73-81.,细胞功能受损出现恶性循环，早相胰岛素分泌严重缺失,9,2型糖尿病患者的细胞质量降低，促使未受损的细胞分泌胰岛素增加，引起细胞功能进一步恶化。由于胰岛素分泌量降低，这个过程可能引起高血糖和高血脂，并促使细胞凋亡。,氧化应激和内质网应激作用,高血糖和高游离脂肪酸水平,细胞分泌需求增加,4.MeierJJ,BonadonnaRC.DiabetesCare.2013;36Suppl2:S113-S119.,细胞质量降低,细胞功能受损,早相胰岛素分泌是必要的、重要的,有助于抑制肝糖输出和脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏，减轻餐后高血糖的程度提前动员外周组织（肌肉与脂肪），提高其对葡萄糖处置的敏感性和效率,1.许曼音主编.糖尿病学(第2版)M.上海:上海科学技术出版社,2010:87-97.5.朱大年主编.生理学(第7版)M.北京:人民卫生出版社,2008:365.,DeFronzo教授第68届Banting奖得主,纠正病理缺陷是糖尿病治疗的关键,11,6.DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-795.,“2型糖尿病治疗方案的选择应基于患者已知的病因，纠正病理缺陷，而不是简单地降低HbA1c。”,Effectivetreatmentoftype2diabetesrequiresmultipledrugsusedincombinationtocorrectmultiplepathophysiologicaldefects.TreatmentshouldbebasedonknownpathogenicabnormalitiesandnotsimplyonreductionofA1C.,针对病理缺陷治疗，有助于改善2型糖尿病的血糖控制,血糖降低,12,7.GerichJE.EurJClinInvest.2002;32Suppl3:46-53.8.DelPratoS,etal;GlobalPartnershipforEffectiveDiabetesManagement.IntJClinPract.2005;59(11):1345-1355.,理想的胰岛素促泌剂应具备的特点,13,10.李荧.中华内分泌代谢杂志2004,20(2):2b-1-2b-3.,格列奈类药物来源于磺脲类药物,12.DornhorstA.Lancet.2001;358(9294):1709-1716.,瑞格列奈：苯甲酸衍生物,那格列奈：氨基酸衍生物,米格列奈：琥珀酸衍生物,目前上市的格列奈类药物,12.DornhorstA.Lancet.2001;358(9294):1709-1716.13.MalaisseWJ.TreatEndocrinol.2003;2(6):401-414.,米格列奈灌注2分钟后，胰岛素分泌即达到第一时相峰值格列本脲灌注后没有增加胰岛素第一时相分泌,格列奈类恢复第一时相胰岛素分泌优于磺脲类,14.GregorioF,etal.EurJPharmacol.2002;456(1-3):141-147.,米格列奈1.5mg/L,格列本脲50g/L,米格列奈多重机制降糖,作用途径1：结合Kir6.2/SUR1，关闭KATP通道从而引起Ca2+内流，促进囊泡脱颗粒释放胰岛素15作用途径2：激活细胞内内质网Ryanodine受体(RyR)，释放Ca2+，促进囊泡脱颗粒释放胰岛素16作用途径3：抑制肝脏糖异生，促进葡萄糖氧化17,15.NagamatsuS,etal.Diabetes.2006;55(10):2819-2825.16.ShigetoM,etal.JPharmacolExpTher.2007;322(1):1-7.17.MalaisseWJ.ExpertOpinPharmacother.2008;9(15):2691-2698.,米格列奈对细胞上Kir6.2/SUR1的亲和力更高,亲和力,选择性,18.SunagaY,etal.EurJPharmacol.2001;431(1):119-125.,一项体外试验，旨在探讨米格列奈对KATP通道的作用。随着浓度的增加，米格列奈、瑞格列奈和那格列奈抑制3H标记的格列本脲与SUR1特异性结合的能力增加，IC50分别为280nM、1.6M和8M，米格列奈与SUR1竞争性结合时所需浓度更低，说明米格列奈对细胞上Kir6.2/SUR1的亲和力较瑞格列奈和那格列奈更高。,19.ReimannF,etal.BrJPharmacol.2001;132(7):1542-1548.20.黄晓程等.中国新药与临床杂志2005,24(2):148-150.21.StephanD,etal.Diabetologia.2006;49(9):2039-2048.,米格列奈显著降低餐后血糖,P0.001,P0.001,22.Dataonfile,一项安慰剂对照、双盲的III期临床研究，在204名2型糖尿病患者中，探讨米格列奈10mgtid降低餐后血糖的疗效。治疗12周后，米格列奈与安慰剂相比，餐后1小时血糖（-2.95mmol/Lvs.+0.39mmol/L）、餐后2小时血糖（-2.78mmol/Lvs.+0.55mmol/L）较基线的变化均有显著性差异（P0.001），证实米格列奈可显著降低餐后血糖。,米格列奈显著降低HbA1c,*与0周相比，P=0.000(n=347),23.TanakaS,etal.JpnPharmacolTher.2007;35SupplS:23-37.,一项多中心、开放性研究，旨在评估2型糖尿病患者长期接受米格列奈治疗的安全性与有效性。研究为期52周，357名2型糖尿病患者接受米格列奈10mgtid治疗，并根据血糖控制情况调节剂量（5mg-20mgtid）。米格列奈长期治疗可显著降低HbA1c（主要终点），治疗期间各个时点的HbA1c与0周相比均有显著性差异（P=0.000）。,米格列奈显著降低空腹血糖,*与0周相比，P=0.000(n=342),23.TanakaS,etal.JpnPharmacolTher.2007;35SupplS:23-37.,治疗期间各个时点的空腹血糖与0周相比均有显著性差异（P=0.000）。,米格列奈显著改善血糖谱和血糖波动,24.KodaniN,etal.ClinDrugInvestig.2013;33(8):563-570.,P=0.01,与0周相比，*P0.05，*P0.01,一项临床研究，在饮食和/或非胰岛素促泌剂治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病门诊患者中，证实米格列奈对血糖波动和氧化应激标志物的作用。研究共纳入24名2型糖尿病患者，这些患者接受饮食/非胰岛素促泌剂治疗超过3个月，血糖仍控制不佳。研究为期16周，患者接受米格列奈10mgtid治疗，若治疗8周后血糖仍无法获得控制（HbA1c6.9%），则考虑增加米格列奈剂量至20mgtid继续治疗8周。观察指标包括每日血糖波动、氧化应激标志物等。,“快起快落”：米格列奈较瑞格列奈促泌更快，作用时间更短，更符合生理模式,14.GregorioF,etal.EurJPharmacol.2002;456(1-3):141-147.,一项SD大鼠离体胰腺灌注试验，当灌注葡萄糖从5mM增加至8.33mM时，模拟餐后状态的对照组、米格列奈和瑞格列奈分别在开始刺激后4分钟、2分钟和8分钟内使胰岛素第一时相分泌达到峰值，在停止刺激后8分钟、8分钟和20分钟内胰岛素恢复至基线水平，因此米格列奈促泌更快达峰，更快回落，更符合胰岛素释放的生理模式。,米格列奈vs.瑞格列奈：疗效相似新诊断的2型糖尿病患者：米格列奈(n=30)，瑞格列奈(n=30)；治疗16周,25.李娜等.医学理论与实践2011,24(15):1768-1770.,一项临床研究，以瑞格列奈为对照，评估米格列奈治疗新诊断的2型糖尿病患者的临床疗效。研究显示，米格列奈和瑞格列奈治疗后较治疗前均显著降低FPG、2h-PPG和HbA1c，组间比较无显著差异。,米格列奈有较那格列奈促泌更显著的趋势,*,*,*,27.OjimaK,etal.JpnPharmacolTher.2004;32(2):73-80.,(n=14-18),(n=14-18),*,*,*,*,*,*,*,与未用药组相比，*P0.05，*P0.01，*P0.001一项大鼠试验，旨在比较米格列奈与那格列奈促进胰岛素分泌的效果。轻度糖尿病大鼠的试验结果显示，米格列奈1mg/kg在给药后15-60分钟内增加胰岛素水平，那格列奈50mg/kg在给药后15-45分钟内增加胰岛素水平，与那格列奈相比，米格列奈给药后胰岛素水平较未用药组的增幅更大，差异更显著，因此米格列奈有较那格列奈促泌更显著的趋势。,米格列奈vs.那格列奈：降低HbA1c趋势更好新诊断的2型糖尿病患者：米格列奈(n=103)，那格列奈(n=105)；治疗16周,26,28.LiL,etal.DiabetesObesMetab.2012;14(2):187-189.,P=0.06,*与基线相比，P0.01,米格列奈治疗老年患者(65岁)，低血糖发生率与65岁人群无明显差异,P=0.0747,30.阿部一典等.JNewRem59(7):84-97.,一项于2004年5月至2006年12月在日本开展的多中心、前瞻性研究，对米格列奈上市后的使用情况进行调查，旨在评价其在真实世界中治疗2型糖尿病患者的安全性与有效性。米格列奈治疗65岁和65岁的2型糖尿病患者，在低血糖发生率方面未见统计学差异。,米格列奈低血糖发生率低,-54.2%,26.金晖等.第三军医大学学报2013,35(3):260-263.,米格列奈+二甲双胍出现轻度低血糖36例次，发生率为4.4%，瑞格列奈+二甲双胍出现轻度低血糖78例次，发生率为9.6%，研究证实米格列奈+二甲双胍低血糖发生率低。,米格列奈治疗后，肝、肾功能评估指标未见明显变化,29,30.阿部一典等.JNewRem59(7):84-97.,米格列奈治疗后未见