中药注射剂基本知识

中药注射剂基本知识一、概述(一)概念注射剂（Injectiones）俗称针剂。指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。(二)类型1、 无菌溶液(如参麦、生脉等)；2、 无菌乳浊液(如莪术油注射液、鸦胆子油静脉乳)；3、 无菌混悬液；4、 无菌粉末（如穿琥宁）。(三)组成药物+附加剂+溶媒+特制容器(四)给药途径1、皮内；2、皮下；3、肌肉；4、穴位；5、静脉；6、脊椎腔等。(五)优点1、 药效迅速，作用可靠，药物立即进入组织、血管或器官，不受消化系统及食物的影响。2、 适于不宜口服给药的患者，如神昏、抽搐、痉厥、消化功能障碍等。3、 适于不宜口服的药物，如不易被胃肠道吸收的药物；具刺激性的药物；易被消化道破坏的药物，如天花粉结晶蛋白粉针等。4、定位发挥药效，如消痔灵注射液用于痔核注射。5、穴位注射发挥特有疗效，如鱼腥草注射液，利水消肿，抗菌消炎，用于鼻炎的治疗。6、较其它液体制剂容易贮存（因无菌、隔离空气）。(六)缺点1、 部分药物注射时疼痛；2、 给药不方便；3、 由于不经过机体的消化吸收而直接进入静脉，使用不当易发生危险，故对质量要求高；4、 制造工艺复杂，造价高。 (七)中药注射剂的发展概况中药注射液已有60多年历史，最早为30年代的柴胡注射液，用于感冒、发烧的治疗。60年代研制出抗601注射液，茵桅黄注射液，201-2（板兰根）注射液等20多个品种。70年代进入大发展时期，有关资料报道总数达700多种，由于多数质量不过关，副作用大，文革后渐受冷落，给医生留下了不好印象。1977年版中国药典共收载了疗效确切的中药注射液23种，也有一些被纳入省市药品标准中，例如单方制剂莪术油、穿心莲、人参、丹参、山豆根总碱、丁公藤注射液。复方制剂用于静脉给药的，据不完全统计约有30余种。中药注射剂具有高效、安全、低毒的特点，是发展中医药，解决中医急症用药的方向，已愈来愈受到人们的重视。由于中药注射剂的根本问题是质量问题，因此，1993年卫生部出台了中药注射剂研究指导原则，说明国家也越来越重视、规范中药注射液的研究、生产。95版中国药典及卫生部药品标准中收载了多种中药注射剂，且许多中药注射剂被列为全国中医医院急诊科室必备中成药，如鱼腥草、生脉、参麦、清开灵、参附、灯盏花、血塞通注射液等。二、中药注射剂的基本知识(一)分类1、按物态分：(1)液体注射液（包括水针和油溶液）(2)注射用粉针（灭菌粉末)2、按给药部位分：(1)皮内注射剂：常用于过敏试验及疾病诊断(2)皮下注射剂：主要是水溶液型(3)肌肉注射剂：油注射液吸收缓慢而均匀，可起延效作用。(4)静脉注射剂：起效最快，常作急救、补充体液和提供营养之用，大剂量称输液剂，多为水溶液，如0.9氯化钠注射液等，不应加抑菌剂。(5)脊椎腔注射液、腔隙注射剂(二)质量要求1、 无菌；2、 无热原；3、 澄明度(异物检查)：不得有肉眼可见的混浊或异物，但混悬液及乳浊液除外； 4、 PH值与血浆相等或相近(pH4.9)；5、 渗透压与血浆相等或相近(偏高)，尤其输液剂；6、 安全性、刺激性、溶血、过敏、毒性应符合药典规定；7、 稳定性：贮存期内安全有效。(三)热原微生物产生的，引起恒温动物体温异常升高的致热物质。主要指细菌的内毒素，存在于菌体细胞。故防止细菌污染、增殖，在中药注射液的生产中尤为重要。(四)热原反应大于10m1的注射剂进人人体后，30-60min内病人出现发冷、颤抖、发热、出汗、昏晕、呕吐，严重者危及生命的一种反应称为热原反应。(五)热原的基本性质1、水溶性、不挥发性，但可随水蒸汽的雾滴夹带而入蒸馏水中，故蒸馏水器具要有隔膜装置。2、耐热性：一般250，30min可完全破坏，有的150，数小时不裂解。3、免疫原性：能与血管壁细胞的磷脂强力结合成为致敏原。4、带电性5、滤过性：体积15nm，能通过一般滤器。(六)被热原污染的途径1、从溶媒中带入（要用新鲜注射用水，随蒸随用，不新鲜的注射用水可能被微生物污染）2、从原料中带入（有的药品适于微生物生长）3、从用具或器皿中带入（配制装置)4、制备过程中污染 5、灭菌不完全或包装不严6、临床使用过程中带入(七)注射剂的附加剂及质量要求除主药以外，能增加注射剂的稳定性与有效性的物质称为注射剂的附加剂。要求：1、 对机体无毒；2、 与主药无配伍禁忌；3、 不影响主药的疗效及含量测定。(八)附加剂的种类1、增加主药溶解度的附加剂：(1)吐温80，肌注中常用，静脉中慎用或少量使用，因有降压或轻微溶血，但鱼腥草注射液中使用了吐温80，用量较小。(2)胆汁，大于10时，具清热消炎作用。(3)甘油，如大黄中的鞣质，以15甘油增溶。2、帮助主药混悬或乳化的附加剂，如豆磷脂在莪术油注射液中即为乳化剂。3、防止主药氧化变色的附加剂：(1)抗氧剂：如Na2SO3(2)惰气：如N2CO2(高纯度)(3)金属络合剂4、抑制微生物增殖的附加剂5、调节pH值的附加剂6、调整渗透压的附加剂7、减轻疼痛的附加剂(九)注射剂的制备1、有效成分明确的，可根据情况直接提取，如元胡注射液，直接提取生物碱配制。2、有效成分不清楚的制备方法很多，常用的有：(1)水醇法：水提取醇沉淀（多次）除杂质，配制，鞣质不易除尽。(2)醇水法：醇提取水沉淀除杂质，配制。(3)蒸馏法：如鱼腥草注射液挥发油的提取。3、 工艺流程：(十)注射剂的容器1、单剂量装小容器，俗称安瓿（ampule），多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有1、2、5、10、20m1等规格。广泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较有前途的是刻痕色点曲颈易折安瓿。2、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶，瓶口胶塞上另加铝盖密封，常用的有5、10、20、30及50m1等规格，亦可用来分装注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。3、大剂量容器常见的为输液瓶，一般有500或1000ml规格，又称盐水瓶。(十一)注射剂容器的质量要求1、无色透明（特殊除外），便于检查注射液澄明度及变质情况。2、具低膨胀系数和优良的耐热性，使其在生产过程中不易冷爆破裂。3、足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成破损。4、 具较高的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被药液侵蚀。5、 熔点较低，易于熔封。6、 不得有气泡、麻点与砂粒。(十二)水蒸气蒸馏法本法为提取挥发性成分常用的方法，适用于含挥发油或其他挥发性成分的药材，如莪术、鱼腥草。常规方法是将药材粗粉或碎片，加入蒸馏器内，加适量水待充分膨胀后，直接加热蒸馏或通水蒸汽蒸馏。药材中的挥发性成分随水蒸汽蒸馏而出，收集馏出液备用。当药材中挥发油含量较高时，馏出液中的挥发油可分离，若需配制比饱和溶液更浓的挥发油水溶液，可加增溶剂吐温80增溶。(十三)水醇法(水提醇沉法)依据中药中大多数成分既溶于水又溶于醇的原理，利用其在水中或乙醇中溶解度不同的特性，先以水为溶剂提取药材中有效成分后，再用乙醇沉淀除去其中杂质，以纯化药液。如药材中所含生物碱盐、贰类、有机酸盐、氨基酸、某些多糖等易溶于水和醇，当药材用水煎煮时可被提出，但同时也煎出了许多水溶性杂质，如淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素等，它们在醇中溶解度小，故加入乙醇可部分或绝大部分沉淀除去。通常当含醇量达5060时淀粉可沉淀除去，含醇量达75时，可除去蛋白质，含醇量达8085时，可除去全部蛋白质和多糖。但鞣质、水溶性色素、树脂等不易安全除尽，是使注射剂不稳定和常引起过敏反应的重要因素。水醇法较普遍地用于中药注射剂原液的精制，但醇沉去除的成分不能一概认为是杂质，醇沉去杂时可能要损失部分有效成分而影响疗效，如目前市场上消化量较大的黄芪注射液，其生产工艺即采用水醇法，两次使用醇沉，第二次乙醇浓度达7585，使得黄茂中所含的多糖（APS）几乎全部被除去，而黄芪多糖的药理活性，尤其是在增强和调节机体免疫方面的药理活性是非常强的，应该予以保留，因此999黄芪注射液增加了保留黄芪多糖的生产工艺，在治疗效果上更占优势。中药注射剂的制备除水蒸汽蒸馏法、水醇法外，还可采用醇水法、双提法(蒸馏法水醇法)、透析法、超滤法等。(十四)鞣质及除鞣质的方法天然鞣质广泛存在于植物的根、茎、叶、皮、果实中，是多元酚的衍生物，既溶于水又溶于乙醇，有较强还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热情况下，可发生水解、氧化、缩合反应，产生水不溶性物质。中药水提液中所含鞣质用醇沉淀不易除尽，故往往灭菌(加热)后会有沉淀，影响注射液澄明度。鞣质又能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，含有一定量鞣质的注射液肌注使局部组织发生硬结、疼痛，因此，注射液中的鞣质必须进一步除去，目前常用的方法有：1、明胶沉淀法利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀的方法。2、碱性醇沉法利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。3、聚酰胺吸附法利用聚酰胺分子内存在的酰胺键，可与酚形成氢蹬，而有吸附作用来达到除去鞣质的目的。(十五)质量检查及控制的主要内容1、 装量2、 澄明度3、 热原检查4、 无菌检查5、 pH测定6、 有效成分鉴别7、 含量测定8、 蛋白质检查9、 鞣质检查10、 草酸检查11、 K+检查12、 重金属测定13、 溶血检查14、 过敏试验15、 刺激性试验16、 急毒、慢毒17、 炽灼残渣18、 渗透压(静脉用大规格)(十六)中药注射剂存在的主要问题及对策1、澄明度，如出现沉淀、乳光等问题，原因如下：(1)杂质：主要是鞣质及树脂类，因其既溶于水又溶于醇，不易除尽。可在工艺上同时采用多种除杂质的方法来解决。树脂类（酸性树脂），微溶于水，影响澄明度(2)pH值：某些成分的溶解性与PH相关，pH值不当，则易产生沉淀，因此一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调偏酸性，反之亦然。 (3)温度：中药注射液中所含高分子杂质呈胶体分散状态，具热不稳定性及动力学不稳定性。致使中药注射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉淀，因此在注射液灌封前，采用流通蒸气100或热压处理30min，再冷藏放置一定时间，加速胶体凝结、滤过，灌封(热处理冷藏法)。(4)注射液浓度过高或配伍影响有些成分在水中溶解度不大，经灭菌和放置，可有部分析出，此时可加增溶剂，例如复方三黄注射液。银花(含氯原酸)、黄连、黄柏(含生物碱) (5)引起乳光的原因药液中挥发油及挥发性成分较多时，水溶性差，微量即饱和，如莪术油、鱼腥草、紫胡注射液，生产中往往有乳光现象。多数挥发油含酚醛基，遇光及空气易氧化，产生乳光，同时产生沉淀、色泽变浑，解决方法：加抗氧化剂。另一原因可能为附加剂质量差。 2、疗效不稳定问题影响中药注射液疗效的原因主要有：(1)药材来源问题：同名异物、产地、采收时间、用药部位、加工过程、贮存时间长短等都对疗效有影响，因此应相对固定药材来源。(2)剂量问题：剂量太小，疗效达不到，如肌注用药量少，疗效较差。 (3)提取方法不当：参附注射液若人参附子均用水醇法提取纯化，成分提取不完全、杂质多，若75乙醇提人参皂甙，酸醇提附子生物碱则提取完全。除杂质时可将有效成分除去，如大黄注射液，用明胶反复除鞣质时，蒽酮类成分几乎全部被除尽。各有效成分之间配伍变化，如复方黄芩注射液（黄芩、黄柏、蒲公英、大黄），用水醇法提取不理想，因盐酸小薜碱水溶性较低，而被提取后又与大黄鞣质结合 鞣酸小薜碱。又因为黄芩甙水溶液+大量乙醇沉淀杂质时，溶解度，使有效成分损失，因此要重新研究提取工艺。(4)有效成分的溶解度差。如穿心莲内酯（水溶性差），水醇法提取含量低，疗效差。若穿心莲内酯+琥珀酸酐 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯 单钾盐，药物结构发生改变则溶解度增大（穿琥宁注射液）。3、刺激性问题(1)有效成分本身具刺激性，如黄芩中的黄芩素及药材中的挥发油都可产生局部的刺激作用而引起疼痛。在不影响疗效的前提下，一般采用降低药物浓度、调节pH、酌加止痛剂等方法来解决。若刺激性太大则不宜制成注射剂。(2)杂质含量多，尤其是鞣质，较高的K+也会引起疼痛，应设法除尽。(3)渗透压不适宜，应注意调节。(4)pH值不适宜，应注意调节。4、热原、过敏、严重毒性反应问题。(十六)粉针剂及制法：粉针剂为注射用无菌粉末的简称。凡对热不稳定或在水溶液中易分解失效的药物，均需制成粉针剂，例双黄莲粉针、茵桅黄粉针剂。 1、无菌粉末直接分装法，无菌原料可用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备，若细度不符合要求，则需在无菌条件下粉碎、过筛。2、无菌水溶液冷冻干燥法，将药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，将水分从冻结状态下升华除去的一种低温除水的干燥方法。(十七)乳浊液型注射剂乳浊液型注射剂简称静脉乳，是以难溶于水的挥发油等药物为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的可供注射给药的乳浊液。通常有油水（OW）、水油（WO）型或复合（WOW）型，化学和生物学稳定性较好。由于其微小粒子注入体内后，具有对某些脏器的定向分布作用以及对淋巴系统的指向性，故常常将抗癌药制成静脉乳以增强药物与癌细胞亲和力，提高抗癌疗效，如莪术油、鸦胆子油静脉乳。中药注射液的化学成分中药原料中虽然含有许多种化学成分，但具有药理作用的仅是其中的一部分，称之为有效成分(活性成分)，不产生药效的称之为无效成分。但划分是有条件的、相对的，又是可以相互转化的。如鞣质在补气、平喘、活血中为无效成分，但在抗菌、消炎、收敛、止血(大黄)中，又被作为有效成分，常被视为无效成分的物质如糖类、维生素E等，近年来也开始作为有效成分被人们重视。1、生物碱(1)一类含氮的有机化合物的总称。人们对植物中生物碱研究得最早，到目前为止共分离出1万多种，用于临床的有近百种，如长春碱、长春新碱、喜树碱、秋水仙碱、益母草碱、麻黄碱等等。(2)按其分子中的基本母核，大体上分11类。(3)多为无色结晶，少数具颜色，如小薜碱(黄色)，个别呈油状。(4)分子中一般具有不对称碳，故有旋光性。(5)一般不溶或难溶于水，能溶于有机溶媒及稀酸液中成盐。(6)呈碱性(有些呈中性或酸碱两性)。(7)其生理作用随其结构不同而变化，已证实的作用有镇痛、解痞、止咳、抗菌、抗癌、抗心律失常、抗疟等作用。2、甙类(Glycoside、Heteroside)(1)水解后能产生糖和非糖化合物的物质，称为甙。非糖部分称甙元，通常是醇、酚及含有羟基的羧酸、醛、蒽醌、甾类化合物的衍生物，这些衍生物是甙生理活性的主要部份。糖多不具有生理活性，但它们的存在往往增大甙元的水溶性、稳定性，加强甙类在机体内的吸收，从而使甙类更好地发挥药理作用。 (2)分类方法较多。根据甙元的化学结构分为酚甙、黄酮甙等；根据生理作用分为强心甙；根据甙的特性，分为皂甙、香豆粉甙；根据甙链原子不同分为氧贰、硫甙等。(3)甙类的通性：a 多为无色、无臭、苦涩味的晶体，几乎全部呈中性或酸性，有旋光性，无还原性；b 贰元为亲脂性部分，糖为亲水性部分。c 在酸性溶液中加热可水解生成贰元和糖。 d 在植物体内适当温度下(25-35)亦能发生水解，称为酶解。3、黄酮甙(F1avonids)(1)指由黄酮类化合物与糖缩合成的一类甙，多呈黄色或无色。(2)一般能溶于水、稀乙醇，在热水及热醇中溶解度增大，贰元不溶于水。(3)显示弱的酸碱性。(4)可被酶或酸水解。(5)生物活性和药理作用广泛。强心(如芦丁、槲皮素)、扩冠(如葛根素、银杏双黄酮)、抗菌、消炎(如黄芩甙、橙皮甙)、抗癌(如次黄苹素、黄柏甙)、解痉(如葛根素、大豆黄酮)、利尿及增强半透膜的渗透作用(如芸香贰、芫花素)、抗病毒(如黄芩甙)，保肝作用(如水飞蓟素)等。4、皂甙(saponin)也称皂素(1)皂甙的水溶液经强烈振摇后能形成大量持久性肥皂样的泡沫，遇热不消失，故有皂甙之称。(2)按贰元的结构分为两大类：三萜皂甙(四环三萜、五环三萜)、甾体皂甙，如中药远志、桔梗、紫胡、人参、三七、甘草等含三萜皂甙，麦冬、洋地黄等含甾体皂甙。(3)分子较大，多为白色或乳白色无定形粉末，味苦、辛。(4)一般可溶于水，易溶于热水、热醇。(5)可被酸或酶水解(条件较高)，甙元不溶于水。(6)水溶液多有溶血作用。(7)生物活性较多，尤其是人参皂甙。已发现皂甙具中枢镇静作用、强心作用、促进蛋白质合成作用、镇咳祛痰作用、增加肠粘膜吸收作用，增强免疫系统作用、改善血液循环作用、抗菌消炎、抗艾滋病毒和抗肿瘤作用等等。5、香豆精甙(1)常存在于芸香科、茄科、兰科、木樨科、菊科、伞形科等植物中。(2)按香豆精所连的基团不同，可分六类。如存在于茵陈、连翘中的蒿属香豆精等。(3)多有芳香气味，能随水蒸汽挥发。(4)难溶于冷水，可溶于沸水。(5)紫外光下多数荧光，碱溶液中更强。(6)已发现的药理活性如扩冠、抗凝血、止血、催眠镇静、抗癌、雌激素样作用、抗菌、吸收紫外线、利尿和箭毒样作用等。 6、强心甙(1)常存在于有毒的植物中，如紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、万年青等；(2)中性化合物，无色结晶或无定形粉末，一般左旋光性；(3)多溶于水、甲醇、乙醇；(4)能被酶和酸水解，中药采收干燥中应当迅速抑制酶的活动，以防降低有效成分；(5)具强心作用，能加强心肌收缩，使脉搏加速。用于治疗充血性心力衰竭，是常用的一类强心甙。7、其他甙类：如恿甙、酚甙、氰甙、硫甙等。8、挥发油(1)从中药水蒸汽蒸馏所得到的与水不相混合的挥发性油状成分的总称为挥发油，亦称精油。(2)成分复杂，有脂肪族化合物、芳香族化合物、萜类及其含氧化合物等。萜类化合物是挥发油组成的主要部分，如穿心莲内酯属二萜类化合物；芳香族化合物包括醇、醛、酮、酯、内酯、醚和酚等各种类型的化合物，这些化合物虽然在挥发油中含量不多，却代表了挥发油特有的香气和药效成分，是挥发油中最有价值的部分。如鱼腥草中的鱼腥草素，丁香中的丁香酚。(3)多为无色或淡黄色油状透明液体，少数呈棕色或黄棕色，有的呈红色或蓝色。 (4)常温下多为流动的液体，比水轻，少数比水重。有些挥发油在低温下可析出固体成分，称为脑，如薄荷脑、樟脑。(5)常温下可挥发，能随水蒸汽挥发而不分解。(6)极难溶于水，可溶于浓乙醇。(7)暴露于空气和日光下，可逐渐氧化变质而分解，使比重增加，颜色变深，因此应装于棕色瓶、低温避光保存。(8)具止咳、平喘、祛痰、发汗、解表、驱风、镇痛、解热、利尿、健胃、抗菌和杀虫功效，个别具特殊功能，如麝香酮具兴奋中枢神经作用，樟脑具强心作用等。9、鞣质(1)多元酚所衍生的、结构复杂的大分子量化合物，也称单宁或鞣酸。(2)味涩，具强烈收敛性。(3)可溶于水、乙醇，在水中形成胶体溶液。(4)强还原性，缩合后产生不溶于冷水的化合物(躁红)，鞣质溶液长时间放置或加热时，能促使鞣红产生，是引起中药注射液混浊、沉淀、疼痛的物质。(5)收敛抗菌作用。10、多糖类(1)10个以上的单糖结合而成的糖类叫多糖。包括淀粉、菊糖、树胶、果胶、粘液质及纤维素等。(2)一般易溶于水，不溶于乙