精准医疗PPT - 福建

下面的个体化药品基因检测，马硝惟上海市交通大学医学部附属仁济医院检测科，精密医疗，北京华夏时代基因科技发展有限公司，TableofContents，转化医学(口号)精密医学(标准)个体化医疗(目标)，个体化医疗是精密医疗的一部分！ 药物的现实世界，药物有效率吗？ ADR发生率是多少？ 基因和药物？ ，正确的药：正确的剂量因药而异：正确的患者：因人而异，决策、问题，医生不是算命师，不能计算每个患者的疗效。 DNA分子由腺嘌呤(a )、胞嘧啶(c )、鸟嘌呤(g )、胸腺嘧啶(t，DNA固有)和尿嘧啶(u，RNA固有)的碱基序列构成，每个人都不同，称为多态性。 人类基因发现数百万单一碱基转化形成的部位为SNP，这意味着个人之间最小的遗传差异。 A:腺嘌呤T:胸腺嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶、cgttctctattaacagcaagagaatatttcgtgctctattaaca碱基序列与遗传差异、SNP (一SNP的检测与分析：无疑主要考虑从SNP的角度分析外周血引起的药物作用的副作用和副作用！ 对于疗效和生存期的分析，SNP的作用因情况而异，比较间接。 约59%的药物不良反应与遗传有关，方法学：荧光原位杂交(1020bp )、杂交测序是20年前开发的非放大基因测序技术。 避免PCR环节，预处理简单，表4 .华法林药物代谢基因多态性检测室间质量评价不同方法的统计结果： 华法林药物代谢基因多态性检测室间质量评价结果报告，*室间比较结果良好，个体化医疗临床应用，18，TPMT硫嘌呤(AZA )、* tpmt (巯基嘌呤甲基转移酶) 和AZA代谢MeMPN:6-甲基巯基嘌呤TGN:6-巯基嘌呤核苷酸TPMT突变*1S*31中，影响TPMT活性的表明、TPMT活性、蛋白水平、代谢产物水平与基因突变密切相关。 代谢产物、活性与人群分布、蛋白水平、野生型、杂合子、纯合子、TPMT*3C部位为国人突变的主要部位(1%-3% )，硫代嘌呤药物说明书： TPMT缺乏症患者对AZA的骨髓抑制作用敏感，并与特别是TPMT抑制剂(嘌呤醇、美沙拉秦、奥沙拉秦或沙利嗪)联用FDA推荐检查(证据I类)，FDA药品提案： (1)正常基因型(*1/*1)患者开始剂量(例如2-3mg/kg/d )根据疾病种类调整剂量，2周后达到药物浓度稳定；(2)混合突变(*1/*3CTPMT活性度下降)患者开始剂量正常开始24周后达到稳定血药浓度。 发生骨髓抑制时，需要持续减少剂量(3)纯合子突变(*3C/*3C)TPMT活性完全丧失的患者，剂量降低到1/10，从原来的1天开始每周只给予3次，根据骨髓抑制的程度和特殊疾病的需要更换要调整的药物(4) 正常的TPMT活性和基因型个体仍可能出现血细胞减少症，因此每月至少需要进行一次血像检查。 许多研究指出，尽管TPMT基因突变率较低，临床医师仍应在使用硫唑嘌呤药物前进行TPMT基因检测，以TPMT基因型给药可有效避免重大不良反应的发生。用硫唑嘌呤治疗炎性肠炎和急性淋巴细胞白血病时，通过TPMT基因分类指导用药，避免严重不良反应的发生，平均为$1300和$3000 .2 .氯吡格雷个体化治疗(PCI )、前体药物氯吡格雷、 可以节约CYP2C19的多态性研究我们可以根据CYP2C19的基因型将代谢表型分为4种：超速代谢型UM速代谢型EM/RM中间代谢型IM慢代谢型PM， 其药动学反应分为UMEMIMPM4种代谢型，无论氯吡格雷600、300、75mg的不同剂量，活性代谢物和血小板抑制效果的剂量依赖性都降低，易发生血栓的GWAS将ADP刺激的氯吡格雷血小板聚集反应转化为具有CYP2C19的基因簇CYP2C19*2携带者与非携带者相比，心血管疾病1年的病死率增加了HR=2.42倍(95%CI1.18-4.99 )，FDA的黑框发出警告，氯等级在1997年美国批准上市的2006年为CYP2C18* 2自2009年报道抗血小板功能下降以来，开始报道功能不全等位基因的副反应，如CYP2C19*2型青年心肌梗死患者心血管疾病终点事件风险增加3.69倍，支架术后1月再狭窄率增加， 在CYP2C19低功能等位基因冠脉综合征死亡心肌梗死脑卒中等终点时间增加的2010年发现总死亡增加，2010年3月提醒FDA更换不起作用的基因型和药物。 警告内容：氯吡格雷代谢不良者无法转化为体内有效发挥药物作用的活性形式，药物疗效显着下降：医生知道目前可以检测编码CYP的CYP2C19基因，选择此检测可以判断患者CYP2C19的功能。 建议：已经证实的氯吡格雷代谢不良者，医生应该应用其他抗血小板药物，或者考虑增加氯吡格雷的剂量。 影响氯吡格雷代谢的其他因素，氯吡格雷代谢不良与其他基因的遗传变异有关，如ABCB1基因异常、PON1基因突变等，与CYP2C19突变共存时可能使氯吡格雷代谢不良恶化，PON-1:AA纯合，半年后病例分析患者男，66岁因“反复胸闷1个月馀”入院后完善检查，接受阿司匹林、聚维酮双联抗血小板聚集、调脂稳定斑块、多特护胃、雅舒达降压等对症治疗。 排除禁忌后，于2015-5-7局部麻醉下行CAG PTCA支架术，造影示左主干正常前降支近段狭窄85%； 回旋支中远段弥漫性病变狭窄50-60%； 右冠脉近段肿瘤样扩张伴狭窄60-70%，远段狭窄95%。 介入结论：冠脉多支病变，累及LAD、LCX、RCA。 成功PCITO右冠脉(PAPTNER3.0*36mm )。 PCI到前端卸载成功(PAPTNER3.0*24mm毫米)。 目前患者一般情况好，无明显胸闷、胸痛等不适症状，随访出院。 患者基因型：该患者目前采用阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板治疗。 从基因型角度看，患者CYP2C19酶为慢代谢型、PON1野生型，可能不能产生足够的氯吡格雷活性代谢产物，氯吡格雷具有较高的抵抗风险。 该抗血小板方案可能不能充分发挥抗血小板作用的患者用药前血小板聚集率(ADP )为76%用药后65.10%； 显然氯吡格雷抵抗，长期心血管事件风险大，建议更换抗血小板药物3 .抗凝治疗新指南(华法林)，一、深静脉血栓或肺栓塞1，华法林，通常患者在治疗过程中只达到33%-64%的时间。 与剂量直接相关的ADR发生率为6-39%，治疗矛盾：剂量未发生血栓，有剂量大量出血的风险，CYP2C9有责任去除S-华法林体的惰性产物，其中CYP2C9*2和*3显着降低酶活性， 去华分别容易降低30%和80%的维生素k环氧还原酶复合物(VKORC )是华法林的作用靶点，启动子区-1639G/A多态启动子的表达不同，a需要减少华法林的剂量30%。VKORC1中国人突变高于欧美人，华法林敏感性强于欧洲人，GWAS研究表明： CYP2C9*2和*3亚洲人突变频率低的VKORC1突变是亚洲人高频突变，近年来发现亚洲人高频的CYP4F2基因突变是华法林1.CYP2C9/VKORC1基因型预先确定初始剂量不过大，根据维持剂量的IWPC公式，加快维持剂量、减少达到稳定的时间、减少ADR，基于基因检测试剂盒的临床信息，得到一系列经验证的华法林剂量预测算法(如国际华法林) 这些算法的预测能力相似，说明了大约40-65%的剂量变异(主要是白人)。 仅凭临床信息就能推测约20%剂量变异的研究推动了NIH支持大规模华法林临床试验的研究，FDA批准更新抗凝血药华法林产品说明书，警告信息显示人的遗传差异可能影响其对药物的反应，华法林使用者通常的易出血患者、连用其他抗凝药物支出过大等，基因检测、华法林基因指导现状与展望，4 .他汀药物ADR、基因检测无需预测他汀类药物疗效。 发现的基因突变预测他汀的疗效幅度较小(10-15% )，临床医师也可以根据他汀的种类、剂量和基线胆固醇来决定他汀的种类和剂量，因此无需进行基因检查来指导他汀的剂量。 基因检测预测他汀不良反应在临床应用的oatp1b1(polypeptideorganicanningetransportrp1b 1， 有机阴离子转运多肽p1b1 SLCO1B1基因编码参与肝脏他汀SLCO1B1基因摄取的两个常见rs4149056(521TC，Val174Ala，*5)，rs2306283(388AG ) 在一个影响肝脏他汀功能的NEJM上发表的GWAS表明，多态性rs4363657能影响大剂量辛伐他汀(80mg )引起的心肌病，该部位与521TC高度连锁(R2=0.97 )。 这个发现后来重复了。 但是，没有在阿托伐他汀和普伐他汀中验证利益，表明这种利益是辛伐他汀特异性的，2010年，美国约有210万人使用辛伐他汀80mg，辛伐他汀80mg量增加了肌病(包括致死性横纹肌溶解)的风险SLCO1B1基因rs4149056*5表明较高风险SLCO1B1*5的毒副作用辛伐他汀、洛伐他汀或全伐他汀(40mg辛伐他汀中*5的相关性也得到了证实)仍在累积当前证据(辛伐他汀1A，馀量) 5.-受体阻滞剂的ADR、-受体阻滞剂甲苯主要代谢为CYP2D6，其最常见的遗传变异CYP2D6*4(rs3892097 )引起其失活，甲苯甲苯高度暴露，引起心率和血压过度降低的副作用， 可分为CYP2D6的代谢类型：(比索洛尔卡比特罗不用CYP2D6)PM (慢代谢) :交换药物，而是用比索洛尔/卡比特罗或75%的量IM (中间代谢) :交换药物，比索洛尔/卡比特罗或50%的量UM (快代谢) 3330 比索洛尔/卡比特罗，6 .在HLA-b 15336002 HLA-b 58336001 (sjs/ten )上，inpatientsofchineseancestry thereisastrongassocialbetweneprencenneofnetwock 1502 alleleandtheriskodevelopings/ten (Stevens-Johnson syndrome/toxicepidemalnecrolysis ).the HLA-b * 1502 allelehasbeenreportingrea为1502 可能具有1502等位基因的患者应在接受卡马西平治疗前进行HLA-b*1502等位基因的筛选，筛选结果阳性的患者不应使用卡马西平。 医务人员必须避免对这样的患者使用苯妥英和磷酸苯妥英作为卡马西平的替代药物。 服用卡马西平后出现严重皮肤反应的患者中，90%以上的不良反应是治疗的头几个月。服用卡马西平几个月，未发生皮肤反应的患者，发生这种风险的概率较低。 同样，服用苯妥英钠引起严重皮肤反应也多见于治疗前几个月。 拉末三嗪、奥卡西平与卡马西平结构相似，也有风险。 可携带HLA-B*1502人，奥卡西平可能会引起中度丘疹。 2014年4月，武汉某三医院连续发生嘌呤醇与卡马西平严重不良反应事件2014年8月，广州某三医院连续发生嘌呤醇严重不良反应事件，嘌呤醇(allopurinol )含有SJS等严重皮肤不良反应的风险较高。 出现后，死亡率高达26%。 在欧洲，嘌呤醇是SJS的主要原因。 在亚洲，嘌呤醇成为卡马西平后，第二位是SJS的原因。 汉族所有嘌呤醇诱导的SJS患者，100%为HLA-B*5801等位基因携带者，而嘌呤醇耐受者中，只有15%为HLA-B*5801等位基因携带者。 健康人20%为HLA-B*5801等位基因载体。 另有数据显示，在中国人中，其频率为8.8-10.9%。 在中国，风险比OR高达580.3。 检查： HLA-B*5801rs9263726GA，7.UGT1A1基因和直肠癌个体化医疗，直肠癌发病率和致死率高，是严重危害我国人民健康的重大杀手之一，除手术治疗外，化疗和分子靶向治疗是目前治疗直肠癌的有效方法。 伊立替康是作用于细胞周期s期的喜树碱类药物，通过选择性抑制拓扑异构酶I的活性，可以干扰DNA复制。常见UGT1A1基因突变，UGT1A1*28 :启动子区TA重复序列突变，野生型6个TA重复，突变型7个TA重复UGT1A1*6:211GA突变，形成3种基因型GG、GA和AA， 与野生型相比，UGT1A1基因突变使伊立替代康药物代谢途径中的UGT1A1酶活性降低3080%，携带UGT1A1*28突变基因患者产生严重腹泻等胃肠毒性，携带UGT1A1*6突变基因患者产生34级骨髓抑制，中性粒细胞减少的比例明显升高临床上UGT1A1基因突变检测已成为结直肠个体化医疗的重要步骤之一。 FDA推荐检测(证据类)，8 .他莫昔芬和CYP2D6(乳腺癌)，他莫昔芬作为雌激素受体拮抗剂用于晚期乳腺癌和卵巢癌的治疗。 CYP2D6是他莫昔芬的主要代谢酶之一，能激活他莫昔芬取得疗效。 由于接受他莫西芬治疗的乳腺癌患者CYP2D