系统性硬化症2013广州赵岩教授

系统性硬化症的诊疗,2013赵岩北京协和医院风湿免疫科,纤维母细胞过度激活，释放过量细胞外基质，导致过量胶原组织沉积在皮肤和内脏器官血管内皮过度激活和增生，血栓形成,SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化,SSc：小血管逐渐丢失，并缺乏血管再生,系统性硬化症的血管病变：器官损害的主要原因,Digitalarteriopathy3,Intimalhyperplasia284:3160-8.ImagecourtesyofEricHachulla,CurrRheumatolRep(2013)15:297,SSc：胶原组织沉积在皮肤和内脏器官,系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎,硬皮病(scleroderma)：皮肤增厚或纤维化,硬皮病的分类,系统性硬皮症（SystemicScleroderma）弥漫型系统性硬化症局限型系统性硬化症CREST综合症局灶性硬皮病（localizedScleroderma）硬斑病带状硬皮病点滴状硬皮病嗜酸性筋膜化学物或毒物所致硬皮样综合征,系统性硬化症的分类：皮肤受累范围,弥漫型系统性硬化症（DiffusedSystemicSclerosis，dSSc）局限型系统性硬化症（CREST）（LimitedSystemicSclerosis，lSSc）重叠综合症混合型结缔组织病未分化结缔组织病无硬皮的系统性硬化症,分类标准:,主要标准：近端皮肤硬化掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干(胸部和腹部)次要标准：1.硬指：皮肤改变局限于指尖凹陷性疤痕2.指腹消失（缺血所致）3.双侧肺基底纤维化,ThemodifiedRodnanskinscore(MRSS),ShandL,etal.ArthritisRheum2007;56:2422-31.,DiseasedurationandskinscoreindcSSc,Changeinskinscoreover3yearsinthesubgroups,Survivalinthesubgroups,Highbaseline/improvers,CREST综合症：,lSSc的一个亚型钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaudphenomenon，R）食管功能障碍（Esophagealdysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性病情轻，进展慢，预后较好,甲床微循环检查的重要性,增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管,甲床微循环：早期,MCutoloetal.JRheumatol2000:27:155-60.,MCutoloetal.JRheumatol2000;27:155-60.,甲床微循环：活动期,增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血管,MCutoloetal.JRheumatol2000;27:155-60.,甲床微循环：晚期期,增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少，毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管,系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎,系统性硬化症临床表型,SSc相关PAH的临床分析,SSc相关ILD的临床分析,Rheumatology2012;51:13471356,关节受累：15-50%，可致畸,硬皮病病人出现手指侵蚀性关节炎及鹅颈样畸形,系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎,糖皮质激素,针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+免疫抑制剂）针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药）针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）,三个主要方面：,糖皮质激素,强的松3040mg.d-1在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂，常用的有环磷酰胺、霉酚酸酯、依木兰及雷公藤等,系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎,肺动脉高压的定义及分度,正常人:肺动脉收缩压为1825mmHg肺动脉平均压为1216mmHg肺动脉高压：静息时肺动脉平均压20mmHg或收缩压30mmHg或运动时平均压30mmHg根据肺动脉收缩压分为：轻度3050mmHg中度5070mmHg重度70mmHg,协和：结缔组织病中肺动脉高压,1990-1998年间收治CTD共700例分析,中华内科杂志.2006Jun;45(6):467-71,相关因素：雷诺现象SLE并肺动脉高压者雷诺现象占34.8%。硬皮病并肺动脉高压者雷诺现象占90%抗磷脂抗体阳性SLE并肺动脉高压者中68%抗磷脂抗体阳性。抗RNP抗体、抗内皮细胞抗体、免疫球白G(IgG)升高等,改善预后的关键：早期诊断和治疗,UCG：早期诊断最简单有效经济的方法,Echo与RHC,SSc合并肺动脉高压时：主要的治疗是基础疾病皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚不清，早期可能有效皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等,糖皮质激素及免疫抑制剂：合理应用！,合理使用钙离子拮抗剂靶向治疗,RHC的意义：AVC,靶向治疗：,内皮素途径,一氧化氮途径,前列环素途径,内皮素受体拮抗剂,5型磷酸二酯酶抑制剂,外源性一氧化氮,前列环素衍生物,内皮细胞,前内皮素原,内皮素原,内皮素-1,内皮素受体B,内皮素受体A,血管舒张和抗增殖,平滑肌细胞,L-精氨酸,L-瓜氨酸,一氧化氮,5型磷酸二酯酶抑制剂,血管舒张和抗增殖,血管腔,花生四烯酸,前列腺素I2,前列环素(前列腺素I2),cAMP,血管舒张和抗增殖,cGMP,CTD-PAH的靶向治疗新策略：目标：功能（非肺动脉压）,以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗目前：联合治疗的时机FCIII-IV：病情无改善FCII：病情恶化,最终目标：所有患者达到FCIII,抗凝治疗,对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原因如下：病理：有微血栓病变易出现静脉血栓性疾病首选华法令，INR2.0左右,抗凝治疗,系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎,SSc相关ILD:发生率高,尸检：70-80%影像学：X线平片25-65%，HRCT：50-80%肺功能：3050%限制功能(FVC75%pred.)4070%弥散功能DLco(80%pred.),LamblinC,etal.EurRespirJ2001;18(Suppl32):69s-80s.,死亡率高：,SteenVD,etal.ArthritisRheum1994;37:1283-9.,风险因素：,弥漫型SSc,抗Scl-70+或核仁型ANA病程早期FVC10%,病理分类：UIP和NSIP多见,胸膜下肺纤维化（箭头）、肺泡塌陷、气道闭塞，相邻肺组织大致正常,UIP病理：,成纤维母细胞灶形成（星）并分泌大量细胞外基质、相邻肺组织大致正常（箭头）,NSIP病理：,肺泡壁均匀增厚由细胞侵润到完全纤维化,Cellular,Fibrotic,治疗的时机？,SSc并ILP常用的检查方法,HR-CT：降噪、CAT-CT肺功能6分钟步行距离Borg气短测量指数肺活检（损伤性，非常规）肺泡灌洗（损伤，非常规）,CAT-CT,UIP的HRCT特征,双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变(hallmark)在肺外周部和下叶肺组织更显著牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变,蜂窝样改变,气道扩张,间隔不规则持久性增宽,双肺磨玻璃样影（固定，不对称），呈片状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影可见不规则线状影及牵引性支气管扩张蜂窝样变报道很不一致，发生率025.8%不等即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小,非特异性间质性肺炎NSIP,非对称性固定性磨玻璃改变，胸膜下为主，并细网格影，可有实变,SSc并ILP的分期：分层治疗，判断预后,综合HR-CT和肺功能检查分为局限型和广泛型ILP临床操作简单分层治疗判断预后,SSc并ILP的分期：,SSc并ILP的治疗,不能自行缓解皮质激素和免疫抑制剂疗效差中小剂量强的松与免疫抑制剂合用，疗程