糖肽类抗生素--万古霉素

糖肽类抗生素LYCOPEPTIDEANTIBIOTICS,糖肽类抗生素,1、简介2、代表药物：万古霉素2.1、历史2.2、作用机制2.3、临床应用2.4、不良反应2.5、药物相互作用3、代表药物的比较：万古霉素与替考拉宁4、有关替考拉宁的配置,糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。,糖肽类抗生素的抗菌作用与内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链，从而使细菌细胞发生溶解。这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂类中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，从而抑制肽聚糖转糖基反应（聚合反应）和转肽反应（交联或架桥反应）,革兰阳性菌的细胞壁是由一厚厚的肽聚糖层构成，其位于细胞质膜（内膜的外侧）；而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，可以阻止万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。因此，这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。重点用于MRSA（抗甲氧西林金黄色葡萄球菌）感染，一般为三线用药。,革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构,代表药物,目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁和拉莫拉宁等。,万古霉素,历史：万古霉素是由Micormick等于1956年从一株东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽类抗生素。万古霉素问世后的前20年，由于青霉素和头孢菌素类抗生素的上市使用，万古霉素仅作为保留药物，治疗由少数金黄色葡萄球菌引起的严重感染性疾病，临床使用很少。后来随着-内酰胺类抗生素的大量使用，由甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）所引起的感染逐渐流行，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌目前被认为是最顽固的耐药菌，它对几乎所有的-内酰胺类抗生素包括第三代头孢菌素具有耐药性；对大部分四环类抗生素和氨基糖苷类等其它抗生素也产生耐药性。,至1982年，有报道称在美国大医院中，MRSA引起的感染已由原来的2%上升到20%。国内的研究表明，19982000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高达30%以上。在这种情况下，万古霉素（国内生产的为N-去甲基万古霉素）愈来愈引起人们的重视，是目前临床上用于治疗由MRSA引起的严重感染疾病的首选药物，并被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。,作用机制：就细胞水平而言万古霉素通过干扰细菌细胞壁的合成最终使细菌细胞发生溶解。从分子水平上讲，万古霉素抑制细胞壁合成第二阶段(类脂结合)中一个关键的转化反应，并在脂II分子中通过五个氢键形成具有高度亲和力的复合物，这些氢键从糖肽类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基和羧基结合。,万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala生交互作用时的氢键,万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交互作用时的氢键,临床应用,适应症:万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、腹膜炎、脑膜炎等。但是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效较萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱。,用药指针,由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现，美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针。根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素：1、由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉素高度过敏的个别病例。2、治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。,3、治疗对-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。4、用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。5、预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。,用法用量,口服给药：万古霉素不能通过肠道被吸收。作为一个具有亲水性的大分子，万古霉素很难穿过肠壁的绒毛细胞细胞膜。唯一需要口服给药的适应症是假膜性肠炎，因为必须经过口服药物才能到达感染部位。在口服给药的情况下，排泄物中药物万古霉素的浓度在500g/ml左右。口服方法：成人常用每日总剂量为0.5g至2g，分3至4次服，连服7天至10天。静脉滴注：点滴引起的副作用与药物浓度及输液速度有关，成人建议用量每天2g，给药速度不高于10mgmin，但采用高浓度可能增加相应不良反应，然而不论采用何种浓度均有可能发生不良反应。,肾功能正常的病人：成人：每平时用剂量为2g，可分为每6小时0.5g或每12小时1g，临用前先用10ml注射用水溶解0.5g，再用100ml或100ml以上0.9氯化钠或5葡萄糖注射液稀释，每次静脉滴注时间至少60分钟以上或应以不高于10mgmin的速度给药。肾功能不全及老年病人：肾功能不全病人，剂量必须调整。如果肌酐清除率可测出或可准确估计，对大多数肾功能受损的病人，所用剂量可用下表计算出来。万古霉素每日剂量以mg为单位，约为肾小球过滤率（mlmin）的15倍,当只有血清肌酐数据者，以下的公式（根据患者的性别、体重、年龄）可算出肌酐清除率（mlmin），计算出的肌酐清除率为推算值。男性：女性：0.85以上数据。血清肌酐应代表在稳定状态下的肾功能，否则肌酐清除率值不能采用。,下列情况常会导致对病人的清除率估计过高：（1）具有肾功能减退表现，如休克、严重心功能衰竭或尿量减少。（2）肌肉与体重不呈正常比例，如肥胖患者或肝病、水肿、腹水患者。（3）伴有衰弱、营养不良或无活动能力者。,不良反应,万古霉素常见的不良反应（在1%的病例中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或者血栓静脉炎。所以静脉滴注时尽量避免药液外漏，以免引起疼痛或组织坏死，且应经常更换注射部位，滴速不宜过快。肾毒性和耳毒性是早前生产的不纯的万古霉素产生的副反应，这些副反应在50年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严重。然而在后来的试验中，由于采用的更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得很低（0.11%的病例中发生）。但这个结论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类抗生素合用。其他重大副作用(较少)：休克(0.1%)、急性肾功能不全(0.5%)、多种血细胞减少(0.1%)和第8脑神经损伤(0.1%)等,红人综合症：,静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下缓慢给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药量大于500mg时最大给药速度小于10mg/min）。这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高，以及为了避免一些输液反应如红人综合症（或称红脖综合症）的发生。红人综合症通常发生在开始输液后4-10分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红色皮疹产生。这些症状是由于非特异性肥大细胞脱颗粒所引起，而并非由IgE介导的变态反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可以减少发生的几率。,药物相互作用,1要注意与各种药物的相互作用。与氨基糖苷类、两性霉素B、阿司匹林及其他水杨酸盐类等合用或先后应用，可增加耳毒性及肾毒性。如必须合用，应监测听力及肾功能并给予剂量调整。2有报道称同时使用万古霉素和麻醉药可能出现红斑、类组织胺样潮红和过敏反应。3本品与碱性溶液有配伍禁忌，遇重金属可发生沉淀。,注意事项,本品过量或快速给药可发生低血压甚至休克反应，故不应静脉推注给药本品不应推荐作为常规用药或用于轻度感染儿童和老人用药，需要检测血药浓度，慎重给药由于本品可通过胎盘损害胎儿第八对脑神经，孕妇一般禁用。当危及生命考虑使用时应权衡利害后再决定。,万古霉素与替考拉宁的比较,替考拉宁，又名太古霉素，是特定的游动放线菌经发酵、提取后得到的一种万古霉素族糖肽类抗生素：(1)两者的作用强度不同，替考拉宁作用比万古霉素强约1倍，故剂量也可减少1倍左右。(2)替考拉宁具有比万古霉素长得多的半衰期，每天仅需给药一次，且具有长的抗生素后效应。(3)万古霉素只能静脉滴注，而替考拉宁可肌内注射也可静脉滴注(4)两者的不良反应不同，红人综合征是万古霉素主要的不良反应，替考拉宁却很少看到。但替考拉宁可致血小板减少，尤其是剂量较大时。,(5)两者的毒性不同，替考拉宁对耳、肾毒性比万古霉素轻，因此替考拉宁可与氨基苷类抗菌药联用而万古霉素则禁忌。临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI(急性肾损伤)发生，且万古霉素发生率高于替考拉宁,AKI发生率%,总病例数N=33例AKI发生率：45.5%,总病例数N=157例AKI发生率：17.2%,(6)使用万古霉素者要监测血药浓度，而替考拉宁则不必。(7)替考拉宁不能通过血一脑屏障，故不能用于中枢感染，此时应选用万古霉素。另外对溶血性葡萄球菌万古霉素作用也比较好。虽然替考拉宁许多方面比万古霉素强，但还不能完全替代。不过替考拉宁更利于门诊治疗和被患者接受,替考拉宁的配置注意事项,配置方法：1、含替考拉宁的小瓶；2、含无菌注射用水的安瓿；3、用注射器从安瓿中抽取全部注射用水；4、轻轻向上推盖，就可取下彩色塑料瓶盖；,5、慢慢将全部注射用水沿瓶壁注入小瓶中，大约有0.2ml水将会留在注射器中；6、用双手轻轻滚动小瓶直至药粉完全溶解。注意避免产生泡沫，要保证所有药粉，特别是瓶塞附近的药粉都完全溶解。7、慢慢从小瓶中抽出替考拉宁溶液，为了吸取更多的溶液，要将注射针头插在瓶塞中央；,8、如此细心制备的替考拉宁注射液浓度应为100mg/1.5ml，振摇会产生泡沫，以至不能获得足够的药液，然而如果替考拉宁完全溶解，泡沫不会改变100mg/