炎症肠病的诊断及治疗

.,炎症性肠病,.,IBD研究的历史沿革,.,溃疡性结肠炎的沿革,Arestaeus(A.D.300)和Soranus(A.D.117)“非传染性腹泻”1859年由英国伦敦Guy医院的SamuelWilks医生使用首次溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis）之病名，认为是一种有别于细菌性痢疾的独立性疾病，并称之为“单纯性特发性结肠炎”美国外科军医在南北战争的医史记录中亦有采用“UC”病名，描述并了本病的病理组织学微观变化Allchinz在1885年，以及Hale和White在1888年逐步将UC的临床病理特征进行了比较详细的描述,.,溃疡性结肠炎的沿革,1909年Hawkin进一步报道了这种结肠炎病例，并指出其慢性复发性的特点同年，伦敦皇家医学会报道了从伦敦各家医院收集的300例以上的UC病例，并开展了相关的病因讨论。以后，UC开始在欧美各国，尤其是白种人中陆续被报道欧洲和北美的UC发病率为10-20/105、患病率达100200105，而克罗恩病（CD）的发病率为510105、患病率为50100/105日本现有IBD10万人，其中UC8万，CD2万我国UC与CD的患病率分别:11.6/10万和1.4/10万,.,850AD.WrittendocumentationofEnglandsKingAlfred:anillnesscausingpain,discomfortandmuchembarrassment(diarrhea)wheneverheate.In1612anautopsywasperformedonayoungboywhosintestineswerenotedtobeulceratedandwhomhadcomplainedpriortohisdeathofpainandabdominalcrampingonlywheneating.1920and1930anincreasingnumberofpatients:abdominalcramping,diarrhea,feverandweightlossthatturnedoutnottobeappendicitis.,Crohnsdisease,一类新的疾病表现为：腹部绞痛、发热和体重下降；但不是阑尾炎,.,in1930Dr.CrohnpublishedapaperincollaborationwiththeothersincludingDr.PaulKlempereronamedicalconditiontheycall“TerminalIleitis:Anewclinicalentity”latertobecalledCrohnsDisease.,克罗恩医生(June13,1884inNewYorkJuly29,1983inConnecticut)wasanAmericangastroenterologistandoneofthefirsttodescribethediseaseforwhichheisknown,Crohnsdisease.,MountSinaiHospital,Crohnsdisease,“末端回肠炎：一种新的临床疾病存在形式,.,HejoinedMountSinaiin2010asChiefoftheHenryD.JanowitzDivisionofGI.wasMedicalCo-DirectoroftheCrohns5580CD患者ASCA阳性，UC及非IBD患者小于10.,.,CD诊断(VII),诊断步骤病史和体检常规实验室检查内镜和影像学检查排除肠结核相关检查：胸部X线、PPD、T-SPOT.TB诊断举例：克罗恩病（回结肠型、狭窄+肛瘘、活动期中度）【2007版本：CD、狭窄型、中度、活动期、回结肠受累、肛周脓肿】,.,与肠结核的鉴别肠结核内镜下的溃疡以环周行溃疡、因为慢性反复发生的炎症，有瘢痕、变形等改变，回盲部缩短、瘢痕集中的特点溃疡呈跳跃性分布，以盲肠部位最多见,.,UC及CD临床及病理特点,.,UC治疗,.,UC治疗(I),治疗目标诱导并维持临床缓解及粘膜愈合，防治并发症，改善患者生存质量。活动期的治疗（一）轻度UC：氨基水杨酸制剂是轻度UC的主要药物：可选用柳氮磺胺吡啶(SASP)制剂，；或用相当剂量的5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂（见表1）。没有证据显示不同类型的5-ASA制剂疗效上有差别远段结肠炎强调局部用药，口服与局部用药联合应用疗效最佳。可酌情应用SASP或5-ASA栓剂.布地奈德中药灌肠剂锡类散对于5-ASA无效，特别是病变广泛者，改用口服激素,.,UC治疗的基础药物:氨基水杨酸制剂,N.Svartz:ActaMedScand1942:557-90AzadKhan:Lancet1977,Klotz:NEJM1980,.,UC的治疗,治疗目标活动期：尽快控制炎，缓解症状缓解期：继续维持治疗，预防复发,外科环孢素激素iv激素口服SASP,5-ASA,灌肠,.,UC治疗(II),（二）中度UC氨基水杨酸制剂仍是主要药物，用法同前糖皮质激素足量5-氨基水杨酸制剂治疗（一般2-4周）症状控制不佳者，特别是病变广泛者，应及时改用糖皮质激素。按泼尼松0.75-1mg/Kg/d达到症状缓解开始逐渐减量至停药，注意快速减量会导致早起复发。,.,UC治疗(III),（二）中度UC(续)3.硫嘌呤类药物：包括硫唑嘌呤(AZA）和6-巯基嘌呤（6-MP）。适用于激素无效或依赖患者。AZA欧美推荐的目标剂量为1.52.5mg/kg/d，有认为亚裔人种剂量宜偏低如50mg/d，对此尚未达成共识。UC的临床治疗中时会将氨基水杨酸制剂与硫嘌呤类药物合用，但氨基水杨酸制剂会增加硫嘌呤类药物骨髓抑制的毒性，故此时特别需要严密监测。硫嘌呤类药物的使用详见CD治疗部分。4.英夫利西（IFX）：当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖、或不能耐受上述药物治疗时可考虑IFX治疗。,.,UC治疗(IV),缓解期的维持治疗(一)需要维持治疗的对象除轻度初发病例、很少复发且复发时易于控制者外，均应接受维持治疗（二）维持治疗的药物（三）维持治疗的疗程氨基水杨酸维持治疗的疗程为3-5年或更长,.,UC治疗(V),缓解期的维持治疗用药糖皮质激素不能用于维持治疗药物。维持治疗的药物视诱导缓解是用药情况而定。氨基水杨酸硫嘌呤类英夫利西其他：益生菌；中药；白细胞洗涤技术,.,重度UC治疗(VI),重度UC病情重、发展快，处理不当会危及生命。(一）一般治疗：补液、补充电解质，防治水电解质、酸碱平衡紊乱，特别是注意补钾。便血多、血红蛋白过低者适当输红细胞。病情严重者暂禁食，予胃肠外营养。大便培养排除肠道细菌感染。检查是否合并艰难梭菌及巨细胞病毒感染。如有则作相应处理。注意忌用止泻剂、抗胆硷能药物、阿片制剂、非甾类消炎药等以避免诱发结肠扩张。对中毒症状明显者可考虑静脉用广谱抗生素。,.,重度UC治疗(VII),（二）静脉用糖皮质激素（三）需要转换治疗的判断及转换治疗方案的选择需要转换治疗的判断：在静脉用足量糖皮质激素治疗大约5天仍然无效，应转换治疗方案。转换治疗方案选择：一是转换药物的所谓“拯救”治疗，依然无效才手术治疗；二是立即手术治疗。环孢素（CsA):24mg/kg/d、静脉滴注英夫利西：近年国外有一项安慰剂对照研究提示英夫利西作为“拯救”治疗的疗效。我国因该药尚未批准用于UC。立即手术治疗：在转换治疗前应与外科医师和病人密切沟通，以权衡先予“拯救”治疗与立即手术治疗的利弊，视具体情况决定。对中毒性巨结肠者一般宜早期手术。,.,Comment：BarrettGLevesque,WilliamJSandbornInfliximabversusciclosporininsevereulcerativecolitis,Laharie等在多个国家开展比较IFX和CsA疗效和安全性随机对照试验结果足以改变临床实践！此试验在激素抵抗SUC中采用实际临床环境中主要终点为临床医生治疗选择提供了参考为激素抵抗SUC最佳疗法选择上提供循证医学数据由于环孢素缺乏明显的优势且存在给药困难、安全性不足和不能作为维持治疗用药（由于其毒性作用）的特点，从而限制了该药物的应用，我们估计大多数医生治疗此类患者时会优先选择IFX,InflammatoryBowelDiseaseCenter,DivisionofGastroenterologyUniversityofCaliforniaSanDiego,LaJolla,CA92093-0956,USA,.,2.激素抵抗ASUC转换治疗,?,SUC治疗流程中国IBD诊疗共识意见（2012.广州）,.,激素依赖SUC患者，静脉环孢菌素A可避免手术大剂量激素治疗7-10天无效的UC患者静脉2-4mg/kg/day的环孢菌素A有效激素依赖UC患者口服环孢菌素A有效，但需AZA和6-MP维持缓解,AGAstatementaboutimmunomodulatorsforIBD,Gastroenterol.2006;130:935,.,激素抵抗重症UC的转换治疗,.,UC外科手术治疗,绝对指征大出血、穿孔、癌变及高度疑为癌变。相对指征积极内科治疗无效的重度UC（见上述重度UC治疗），合并中毒性巨结肠内科治疗无效者宜更早行外科干预内科治疗疗效不佳或/及药物不良反应已严重影响生存质量者，可考虑外科手术。,.,建立UC长期序贯治疗概念,诱导缓解方案决定维持缓解方案！诱导缓解维持缓解,.,UC临床缓解期的规范化维持治疗,氨基水杨酸-首选常用美沙拉嗪，剂量2.0-4.8/d，顿服=分次服维持缓解疗程3-5年或更长，甚至终生免疫抑制剂（硫唑嘌呤）-难治激素依赖或抵抗UC患者对抗TNF治疗有应答的激素抵抗UC维持缓解至少维持4年生物制剂-难治对抗TNF治疗有应答的激素抵抗UC维持缓解抗TNF单独/联合嘌呤类药物维持缓解,中国IBD诊疗共识意见（2012.广州）,.,提高UC患者依从性,不坚持长期服药是UC反复反作的主要因素依从性差往往造成疾病加重，原有治疗药物无效提高患者依从性出院医嘱必须细致具体，叮嘱强调复查、随访患者教育建立患者随访和定期复查制度,长期规范维持治疗，切勿自行停药或乱用药对UC患者良好临床结局非常重要！,.,UC个体化治疗,根据患者疾病特点，力求治疗方案最佳化,激素敏感？依赖?AZA有效？抵抗？需要生物制剂？评估预后不良高危因素患者病情病变累及的范围，并发症，肠外表现患者个人情况生活方式，工作情况家庭状况，心理状况经济状况评估,医院总体实力水平CsA浓度监测6-TGN浓度测定外科医生IBD手术的理念和水平内、外科医生与患者共同抉择治疗方案,.,3.ASUC急诊手术,目的Savelife，nocolons!指征ASUC内科治疗无效中毒性巨结肠、穿孔、出血抓住时机，及时手术激素治疗无效转换免疫抑制剂/生物制剂无效选择手术切忌等到山穷水尽，走投无路,.,4.SUC综合治疗重要性,营养治疗血栓性疾病发生倾向预防血栓形成低分子肝素缺铁静脉补充铁剂库存耗尽之前补充血清铁蛋白恢复达标发现/处理机会菌感染多学科IBD小组，通畅的会诊通道患者充分沟通和教育,.,MIDWAY,CD治疗,.,CD治疗(I),治疗目标诱导缓解和维持缓解，防治并发症，改善生存质量。粘膜愈合（mucosalhealing,MH)近年提出MH是CD药物疗效的客观指标，粘膜愈合与CD的临床复发率以及手术率的减少相关。MH目前尚无公认的内镜标准，多数研究以溃疡消失为标准，也有以CDEIS评分为标准。,.,药物治疗几个要点：5-ASA对于溃疡性结肠炎效果好对于克罗恩病不理想英国的IBD指南：大剂量的美沙拉嗪（4g/d）对轻度回结肠CD初始病人可能有效美沙拉嗪局部应用对轻-中度左半结肠CD可能有效,.,药物治疗几个要点：,激素是治疗CD最好的药物激素静脉应用是适合重度CD患者英国的指南：氢化可的松400mg/d或甲基泼尼松60mg/d对于重度CD合适,.,药物治疗几个要点：,激素对于克罗恩病1个月反应完全缓解48%.部分缓解32%，无反应20%维持治疗后对激素依赖36%，长期有应答44%，抵抗20%,.,药物治疗几个要点,不要畏惧免疫抑制剂，他是目前拥有的最好的药物，以硫唑嘌呤（AZA）及6MP最好，儿童期研究其作用也好，可减少激素用量硫唑嘌呤诱导克罗恩病疗效好，12个月缓解73%，15个月42%。用药要合适的剂量，用量不足无用硫唑嘌呤剂量为2-2.5mg/kg/日6MP1-1.5mg/kg/日,.,免疫抑制剂的风险：肝炎、胰腺炎、药物不耐受，白细胞下降，感染、淋巴瘤的发病风险增加4倍用药时应该密切随访，定时实验检查：白细胞、肝功能，前八个月的每4周一次，共8次,.,生物制剂：以各类具有医研价值的碳基生物为原料，利用传统技术或现代生物技术制造，作用于人体各类生理症状的预防(保健)、治疗和诊断的各种形态制剂，统称生物制剂。,.,英夫利西（infliximab,IFX),使用方法为5mg/kg、静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。在使用IFX前正在接受糖皮质激素治疗时应继续原来治疗，在取得临床完全缓解后将激素逐渐减量至停用。对原先已使用免疫抑制剂无效者无必要继续合用免疫抑制剂；但对IFX