凝血过程和纤溶系统

小血管损伤后，血液会从血管中流出，但对正常人来说，出血会在几分钟后自动停止，这被称为生理性止血。用一个小撞针或注射针刺穿耳垂或指尖，使血液流出，然后测量出血的持续时间。这段时间称为出血时间。出血的持续时间可以反映生理止血功能的状态。正常出血时间为1-3分钟。血小板减少导致相应的出血时间延长，这表明血小板在生理止血中发挥重要作用。然而，血浆中某些蛋白质因子完成的凝血过程也非常重要。凝血缺陷通常会导致出血。生理止血过程包括三个功能活动部分。首先，小血管受伤后会立即收缩。如果损坏不大，可以关闭容器。局部血管收缩反应主要由损伤刺激引起，但持续时间很短。其次，更重要的是，血管内膜损伤和内膜下组织的暴露可以激活血小板和血浆中的凝血系统。由于血管收缩，血流暂停或减慢，这有利于活化的血小板粘附在内皮下组织并聚集成团，形成柔软的抗凝血酶原以填充伤口。然后，局部迅速出现血凝块，即血浆中的可溶性纤维蛋白源转化为不溶性纤维蛋白分子聚合物，形成由血液纤维和血小板组成的牢固的抗凝血酶，有效地止血。与此同时，血浆中也出现了生理性抗凝活性和纤溶活性，以防止血凝块增加和凝血过程扩散到这一部分以外。显然，生理性止血主要是由血小板和一些血浆成分完成的。一、凝血、抗凝和纤溶血液离开血管几分钟后，血液从流动的溶胶状态变成不流动的胶状凝块。这个过程被称为血液凝固或血凝。在凝固过程中，血浆中的纤维蛋白源转化为不溶性的血液纤维。血液纤维交织成网，捕获许多血细胞并形成血凝块。血液凝固后1-2小时，血凝块再次收缩并释放出一种叫血清的黄色液体。血清和血浆的区别在于前者缺乏纤维蛋白原和少量其他参与血液凝固的血浆蛋白，但在血液凝固过程中加入了少量血小板释放的物质。血浆中含有多种能引起凝血的物质，因此可以将血液抽出并放入玻璃管中进行凝血。血浆还含有阻止血液凝固的物质，称为抗凝血剂。血液可以在血管中继续流动。抗凝血物质在其他原因中起着重要作用。血管中有一些物质可以再次分解血液纤维，这些物质构成了纤维蛋白系统。在生理止血中，凝血、抗凝和纤溶相互配合，不仅能有效防止失血，还能保持血管内血流畅通。(a)凝血凝血因子血浆和组织中直接参与凝血的物质统称为凝血因子，其中12个按照国际命名法用罗马数字编号(表3-4)。此外，前激肽释放酶、高分子激肽原和血小板磷脂直接参与凝血过程。除因子和磷脂外，其他已知的凝血因子是蛋白质，因子、和前激肽释放酶是蛋白酶。这些蛋白酶是核酸内切酶，也就是说，每种酶只能水解某些两个氨基酸形成的肽键。因此，给定的肽链不能分解成许多氨基酸，但只有特定的肽链可以进行有限的水解。通常在血液中，因为二、七、九、十、九都是无活性的酶原，必须通过有限的水解在肽链的某一部分切断或切断片段，以暴露或形成活性中心。这些因素变成了活性酶。这个过程称为激活。被称为这些因子的“活性类型”的被激活的酶，通常通过在因子代码的右下角添加“A”来表示。如果凝血酶原被激活为凝血酶，它会从因子二变为因子IIA。因子在血液中以活性类型存在，但只有当因子(即组织血栓激酶)同时存在时才能发挥作用，而因子在正常情况下只存在于血管外，因此因子通常在血流中不起作用。表3-4国际命名的凝血因子数编号别名因素一纤维蛋白原因子ii凝血素促凝血酶组织凝血活酶因素四Ca2加速球蛋白预分解素自凝血酶原i转变加速因子前体抗血友病因子抗血友病因子抗血友病因子b血浆凝血活酶组分司徒因子斯图尔特-普罗沃因子抗血友病因子b血浆凝血活酶前体因素接触系数因子十三纤维蛋白稳定因子凝固过程凝固过程基本上是一系列蛋白质有限水解过程。一旦凝血过程开始，每个凝血因子激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链，直到血液凝固。凝结过程通常是图3-4混凝过程三个阶段示意图分为三个阶段(图3-4):因子被激活为a；因子二(凝血酶原)被激活为因子二(凝血酶)；因子(纤维蛋白原)转化为因子a(纤维蛋白)。激活因子有两种方法。如果只有血管内膜受损或抽取的血液被置于玻璃管中，血浆中的凝血因子被逐渐激活而引起凝血，则称为内源性途径；如果依赖血管外组织释放的因子参与因子的激活，则称为外源性激活途径，如创伤性出血后的凝血。医学、科学和技术，在线网站1.内源性途径通常始于因子激活。血管的内膜下组织，尤其是胶原纤维，可以通过与因子接触而活化成。能激活前激肽释放酶成为激肽释放酶；后者反过来可以激活因子，这是一个正反馈，可以产生大量的因子。激活因子成为因子。从因子活化到A形成的步骤称为表面活化。高分子激肽原*仍然需要参与表面活化过程，但其作用机制仍不清楚。由表面活化形成的再活化因子产生，这需要Ca2(即因子)的存在。a与因子、血小板因子3 (PF3)和Ca2共同构成因子，激活因子生成 A。血小板因子3可能是血小板膜上的磷脂，其主要功能是为磷脂提供吸附表面。因子a和因子分别通过Ca2连接到磷脂表面，因此因子a可以通过有限水解将因子激活为 a。然而，除非涉及因子，否则这一激活过程非常缓慢。因子本身不是蛋白酶，不能激活因子，但能加速因子a激活因子的作用数百倍。所以因子是一个辅助因子，但它非常重要。遗传缺陷因子会导致血友病甲，此时凝血过程非常缓慢，甚至会有小伤口出血。先天性因子缺乏阻碍内源性途径激活因子的反应，使血液难以凝固。这种凝血缺陷被称为血友病b2.外源性途径由因子七和因子三的复合体组成。在Ca2存在的情况下，激活因子产生 A。因子III，以前称为组织血栓激酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中尤其丰富。因子三是磷脂蛋白。Ca2的作用是将因子和因子结合在因子提供的磷脂上，使因子催化因子的有限水解形成 a。 a与因子、PE3和Ca2形成凝血酶原复合物，活化凝血酶原(因子)形成凝血酶(a)。凝血酶原复合物中的PF3也提供磷脂表面。因子a和凝血酶原(因子II)通过Ca2同时连接到磷脂表面。 A催化凝血酶原的有限水解形成凝血酶(A)。因子五也是一个辅助因子。它不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但能加速a的作用几十倍。因子和凝血酶原的激活在由PF3提供的磷脂表面上进行。这两个步骤可以统称为磷脂表面阶段。在这一阶段，因子(凝血酶原)、和都必须通过Ca2附着在磷脂表面。因此，这些因子的分子必须有能结合Ca2的位点。现在已知因子二、七、九和九是在肝脏中合成的。在这些因子在肝细胞的核糖体上合成肽链后，还需要维生素K参与肽链上的一些谷氨酸残基羧基化为-羧基谷氨酸残基，形成这些因子的Ca2结合位点。因此，维生素K缺乏会导致出血倾向。凝血酶有许多功能。它能加速凝血因子复合物和凝血酶原酶复合物的形成，增强其作用，也是正反馈。它还可以激活因子十三生成因子十三甲；然而，它的主要功能是催化纤维蛋白原的分解，使得纤维蛋白原的每个分子从N-末端脱去四个小肽，将它们转化为纤维蛋白单体，然后彼此连接，特别是在XIII A的作用下形成坚固的纤维蛋白聚合物，即水不溶性血液纤维。上述凝固过程可见于图3-5。一般来说，凝血通过外源性途径更快，通过内源性途径更慢，但在实际情况下，仅由一个途径引起的凝血是罕见的。图3-5凝血过程示意图s。血管内皮下组织PF3:血小板3因子PK:前激肽释放酶1:因子VIII复合物激肽释放酶2:因子复合物HK:聚合物激肽原3:凝血酶原酶复合物在凝血的某些阶段，内源性和外源性途径之间存在功能交叉，即在这两种途径之间存在一些“灵活”的途径。例如，外源性因子a和可形成复合物直接激活因子，从而部分取代因子和a的功能。这一机制可以解释为什么没有因子时的出血倾向比没有因子时更严重。另一方面，内源性因子和因子a的裂解产物也能激活外源性因子。(2)抗凝系统的作用正常人1毫升血浆含有约300单位的凝血酶原，通常在凝血过程中被完全激活。凝血过程中10毫升血浆产生的凝血酶足以使全身血液凝固。然而，在生理止血过程中，凝血仅限于一小部分血管，1毫升血浆中的凝血酶活性很少超过8-10个单位，这表明正常人血浆具有很强的抗凝血酶活性。现在，已经发现血浆中最重要的抗凝血物质是抗凝血酶和肝素，它们占血浆中总抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶是血浆中的丝氨酸蛋白酶抑制剂。因子a、a、a和a的活性中心均含有丝氨酸残基，属于丝氨酸蛋白酶。抗凝血酶分子中的精氨酸残基可以与这些酶活性中心中的丝氨酸残基结合，从而“阻断”这些酶的活性中心并使其失活。在血液中，抗凝血酶的每个分子可以与凝血酶的一个分子结合形成复合物，从而使凝血酶失活。肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。它存在于大多数组织中，并且在肝、肺、心脏和肌肉组织中更丰富。肝素在体内和体外都有抗凝作用。肝素抗凝的主要机制是它能与血浆中的一些抗凝蛋白如抗凝血酶和(肝素辅因子)结合，从而大大增强这些抗凝蛋白的活性。当肝素与抗凝血酶的-氨基赖氨酸残基结合时，抗凝血酶对凝血酶的亲和力可提高100倍，因此两者的结合更快、更稳定，凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅因子二结合以激活后者时，激活的肝素辅因子二与凝血酶特异性结合形成复合物，从而灭活凝血酶。在肝素的激活下，肝素辅因子可以以大约1000倍的速度使凝血酶失活。肝素还可以作用于血管内皮细胞，释放凝血抑制剂和纤溶酶原激活剂，从而增强凝血抑制和纤溶。此外，肝素可以激活血浆中的脂肪酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，从而减少脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂相关的血栓形成。天然肝素是一种不同分子量范围从3000到57000的混合物。这种异质性是由生物合成过程的差异造成的。不同分子量肝素的生物学效应并不完全相同。分子量低于7000的肝素通常称为低分子量肝素。低分子量肝素只与抗凝血酶结合，而除抗凝血酶外，分子量较大的肝素也能与血小板结合。结果，它不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集和释放。分子量较大的肝素抗凝作用环节多，作用复杂，易出血，而分子量较低的肝素半衰期较长，抗凝效果好，出血倾向小，更适合用作外源性抗凝剂。从化学本质上讲，凝固过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的功能。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制剂。上面提到的抗凝血酶是最重要的一个。属于丝氨酸蛋白酶抑制剂的抗凝血物质包括C1抑制剂(C1抑制剂)，其可以抑制补体的第一组分和因子A、因子IX A，以及a2-巨球蛋白(a2-巨球蛋白)，其是广谱蛋白酶抑制剂。抗凝系统中的另一种物质是辅因子抑制剂，其通过抑制凝血辅因子如因子V和因子VIII的活性来实现抗凝。下列蛋白C和血栓调节素都是抗凝剂。C蛋白是近年来引起人们关注的另一种具有抗凝血作用的血浆蛋白。它的分子量是62000。它是由肝脏合成的，依赖于维生素k的存在。蛋白质C以酶原的形式存在于血浆中。蛋白质C在凝血酶的作用下经历有限的酶水解，并在下一个小肽从分子中裂解后变得有活性。活化的蛋白C与血管内皮表面的辅因子血栓调节素结合形成复合物，这极大地加速了蛋白C在Ca2存在下的活化过程。活化蛋白C具有许多抗凝血和抗血栓形成的功能。其主要功能包括：灭活凝血因子和。这种失活也是一种酶促水解过程，即水解因子V和因子VIII的重链以降低它们与磷脂的结合力。这种失活反应需要Ca2的存在，并且反应速度非常快。限制因子 a与血小板结合。血小板表面的因子a是因子 a的受体，当因子 a与该受体结合时，因子 a的活性可大大增强。活化蛋白C可使因子A失活，从而阻碍因子 A与血小板的结合。结果，因子 A激活凝血酶原的作用大大减弱。促进纤维蛋白的溶解。活化蛋白C能刺激纤溶酶原激活剂的释放，