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文档简介

新型注射给药系统的研究进展及发展趋势,华北制药集团,内容,新型注射剂研究进展,近年来,随着新型制剂技术的快速发展,微球技术、纳米技术、脂质体技术、微乳技术、包合技术等应用于注射剂中,相关产品不断推出,下面将从几个方面对应用于注射剂中的新技术及产品进行简要介绍。,新型注射剂研究进展,微球注射剂,微球(microsphere)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体,属于基质型骨架微粒。微球注射剂是将药物结合于微球载体中,通过皮下或肌肉给药,使药物缓慢释放,延长在体内的作用时间(可达13个月),大大减少了用药次数,明显提高了病人用药的依从性。微球注射剂给药剂量有限,一般选择日剂量小的药物。,微球注射剂,缓释、控释微球注射剂一般以可被生物降解的材料作为药物载体,既可以注射给药,又可以植入给药。体内药物被控制释放后,载体可被生物降解,被机体吸收,既减少了药物的不良反应,又避免了采用手术取出载体的麻烦。新型微球注射剂根据靶向性原理,可分为四类:普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球、生物靶向性微球。,微球注射剂上市产品简介,注射用纳曲酮长效制剂,脂质体注射剂,脂质体(liposome):系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。类脂双分子层厚度约4nm。,脂质体注射剂,脂质体具有如下特点:1、靶向性和淋巴定向性:在肝、脾网状内皮系统具有被动靶向性。2、缓释作用:缓慢释放,延缓肾排泄和代谢,从而延长作用时间。3、降低药物毒性:如多柔比星脂质体可降低心脏毒性。4、提高稳定性:如胰岛素脂质体、疫苗等可提高主药的稳定性。,脂质体注射剂,脂质体因具有良好的组织相容性、安全性、靶向性、缓释性、制备条件温和等特点而受到广泛关注,存在的主要问题是靶向性差且易发生药物泄漏。近年来不断改良处方工艺得到了柔质体、醇质体、长循环脂质体、pH敏感脂质体、多囊泡脂质体等新型脂质体,但由于制备复杂,尚少见相应上市产品。目前国外有Alza、Elan、Inex等十几家公司致力于脂质体的制剂研究,开发的主要对象为抗肿瘤药、疫苗和核酸类药物。,脂质体注射剂上市产品简介,纳米粒注射剂,纳米粒是粒径在11000nm的固态胶体微粒,可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊两类。纳米粒可以增加药物的溶解度,改善药物的吸收和提高生物利用度,改变药物的药动学性质,改变药物的靶向性等;纳米粒可在组织和细胞中长期驻留并释放药物,静注后主要集中在单核巨噬细胞丰富的器官。纳米粒上市品种主要有纳米结晶、载体纳米粒和磁性纳米粒。,近年上市的纳米粒注射剂,2009年,2007年,2008年,2009年,棕榈酸帕潘立酮注射剂,载基因纳米粒注射剂,紫杉醇pH敏感纳米注射剂,超顺磁氧化铁纳米粒注射剂,2005年,白蛋白紫杉醇纳米粒注射剂,纳米粒注射剂,白蛋白紫杉醇纳米粒注射剂白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(paclitaxel)2005年1月美国FDA批准上市,本品采用纳米粒技术,可以高出50%的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内。接受本品治疗的病人疗效几乎是含Cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。因本品不含有毒溶媒,用药剂量比Taxol大,故可增强抗肿瘤作用。此外,白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质,研究显示它在快速生长的肿瘤中积蓄。因而,白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞,提高药物的疗效。,纳米粒注射剂,载基因纳米粒注射剂突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂(Rexin-G)是首个载基因纳米粒药品,静脉输注给药,可治疗各种顽固癌症。由Epeius生物技术公司研发,于2007年12月在菲律宾上市,目前此药已被美国FDA批准为治疗胰腺癌的罕用药。本品由逆转录病毒载体外壳、突变细胞周期G1控制基因、胶原基质和多种酶组成,纳米粒粒径100nm,可释放基因选择性杀死肿瘤细胞。本品对其它药品治疗失败的病例有较高的疗效。,纳米粒注射剂,紫杉醇pH敏感纳米注射剂2008年1月DaburPharma公司的紫杉醇纳米混悬剂(商品名:Nanoxel)在印度上市,用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌和艾滋病相关的卡波济肉瘤。本品以pH敏感的N-异丙基丙烯酰胺-乙烯吡咯烷酮共聚物为载体材料,粒径为80100nm。由于肿瘤细胞pH显著低于正常细胞,本品可靶向作用于肿瘤细胞。临床研究表明本品体内释药行为符合零级动力学模型。,纳米粒注射剂,棕榈酸帕潘立酮注射剂棕榈酸帕潘立酮(paliperidonepalmitate)注射剂(Invegasustenna)用于成人精神分裂症的紧急救治和维持治疗,是首个每月1次肌注给药的纳米结晶长效注射剂,于2009年7月在美国上市。本品采用Elan药物技术公司纳米结晶技术制备,即先将药物研磨成约400nm的微粒,然后吸附在吐温80表面制成稳定的水性分散体。本品共有4种规格,注射后药物在体内水解成活性母体帕潘立酮发挥药效。,纳米粒注射剂,超顺磁氧化铁纳米粒注射剂2009年6月AMAG制药公司的超顺磁氧化铁纳米粒静脉注射剂(Feraheme)在美国上市,用于治疗所有阶段慢性肾病成人患者的缺铁性贫血。该公司还在开发此产品用作核磁共振造影剂,以检查心血管疾病及癌症。本品为多链羧甲基葡聚糖包裹的超顺磁氧化铁复合物纳米粒,粒径1731nm,该复合物在巨噬细胞囊泡内将活性铁释出后协助机体生成血红蛋白。本品为黑至红棕色胶束溶液,17s即可完成静脉注射。,微乳及亚微乳静脉注射剂,微乳(microemulsion)是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的澄明或带乳光的热力学稳定体系,其粒径多在10100nm之间,当粒径在1001000nm之间时,称之为亚微乳(submicroemulsion)微乳及亚微乳具有提高药物溶解度、易制备、靶向和缓控释等优点,近年来亚微乳上市的品种主要有地西泮、丙泊酚、依托咪酯、前列腺素、维生素K等,多以脂肪乳注射液改进制得。,微乳及亚微乳静脉注射剂,2007年Daewon制药公司在韩国上市的丙泊酚微乳(Aquafol),主要成分为:聚乙二醇硬脂酸酯、四氢呋喃聚乙二醇醚和泊洛沙姆188。本品通过激活GABA受体氯离子复合物,发挥镇静催眠作用。临床剂量时,丙泊酚增加氯离子传导,大剂量时使GABA受体脱敏感,从而抑制中枢神经系统,产生镇静、催眠效应,其麻醉效价是硫喷妥钠的1.8倍。主要用于诱导和静脉全身麻醉的维持。,微乳及亚微乳静脉注射剂,2008年8月美国FDA批准Medicines公司的丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)静脉注射用乳剂(Cleviprex)上市,用于不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压。本品采用两步高压乳匀法制备,粒径50100nm,以大豆油为油相,卵磷脂为乳化剂,含药量为0.5mg/ml,使用时不可稀释,对急性及重度高血压疗效显著,但对豆类和鸡蛋过敏或脂质代谢异常的患者不得使用。,包合物注射剂,包合技术是指在一定条件下,一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内,从而形成一类独特形式的络合物,这种络合物被称为包合物(InclusionCompound)。将包合技术应用于药学领域始于上世纪50年代Higuchi和Zuck的药剂学研究。环糊精(cyclodextrin)是制备包合物时最常用的包合材料,有、和3种类型。目前环糊精应用的热点是对其进行结构修饰,以增加药物的溶解度和生物利用度。,包合物注射剂,环糊精结构示意图,包合物示意图,包合物注射剂,舒更葡糖注射剂Schering-Plough公司采用化学修饰的-环糊精为包合材料制备的舒更葡注射剂(Bridion)于2008年经欧盟批准上市。本品注射后选择性螯合血浆中游离型罗库溴铵或维库溴铵分子,使与乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵或维库溴铵在浓度梯度作用下迅速游离出来,逆转其肌松作用。由此麻醉师可更好地控制患者的肌肉松弛度以提高手术质量。目前该药在日本已经申请上市。,包合物注射剂,盐酸氨碘酮注射剂2009年1月美国FDA批准Prism制药公司的盐酸胺碘酮注射剂(Nexterone)上市,用于治疗和预防心室颤动和室性心动过速。本品采用磺丁基醚化的-环糊精钠盐成功克服了胺碘酮长期存在的溶解度问题,去除了原制剂中的吐温80和苯甲醇。由于本品不含苯甲醇,不会诱发新生儿致死的喘息综合征。,聚乙二醇长效注射剂,某些药物与聚乙二醇共价结合后形成新的分子实体,在体内可保护原形药物免受降解,延长其在体内的作用时间。目前已有干扰素-2b(Pegas-ys)、促红细胞生成素(Mircorn)、单克隆抗体(Lekine)、门冬氨酸酶(Oncaspar)等10余种产品上市。作为蛋白类药物二次开发的重点,PEG化产品有望占到全球蛋白产品的50。,聚乙二醇长效注射剂,聚乙二醇化干扰素-2b注射剂2000年1月美国批准Schering-Plough公司的聚乙二醇化干扰素-2b注射剂上市,它是首个用于治疗丙肝的聚乙二醇化药物。2004年2月其预填充笔包装(Peg-IntronRedipen)上市,每周1次皮下注射,是患者可自行操作的单剂量给药系统。本品与利巴韦林胶囊合用能有效治疗慢性丙肝,治疗过程中最常见的不良反应为“流感样症状”,发生率高达50,但其严重程度随着治疗的进程减轻。,聚乙二醇长效注射剂,聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子注射剂2008年4月美国FDA批准UCB公司的聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子制剂(Cimzia)上市,每月1次用于治疗中重度局限性回肠炎。本品由马来酰亚胺修饰的PEG与活性蛋白共价结合而成,包装为冻干粉末安瓿瓶和预填充空白注射液1ml的注射器,使用时混悬后进行皮下注射,初始剂量为400mg,间隔2周或4周后剂量减半。研究显示,本品治疗中至重度局限性回肠炎6个月内不复发的患者例数显著多于安慰剂组。,新型注射给药技术研究进展,微针技术研究进展,微针(microneedles)给药技术微针一般指通过微细加工工艺制作的,直径在3080m,长度100m以上呈针状的结构。微针可在皮肤上创造微米级药物运送通道,这些通道要比分子的三维结构大,因此可以允许大分子药物甚至超级复合物或者微粒通过。微针融汇了注射给药和经皮给药的双重优点,具有给药效率高、无痛、患者顺应性强、不良反应少等诸多优点,近年来已成为国内外制剂学家研究的热点。目前各种微针制剂大都处于研究阶段,相信随着微机电加工,微针技术研究进展,技术的不断发展,微针经皮给药的相关产品必将逐步进入市场,解决现有给药方式的诸多难题。,液体药物预填充注射技术,液体药物预填充注射(PFS)系统PFS系采用一定的工艺将药液预先灌装于注射器中以便患者直接使用的一种给药形式。预填充注射器同时具有贮存和注射药物的功能。生产过程中,企业通过灌装机在针管(带有护帽)内灌装一定量的药物,并将活塞压入或旋入,将药液密封,再进行包装;对于不带注射针的产品,还要配上相应的冲洗针。,液体药物预填充注射技术,液体药物预填充注射技术,PFS上市品简介近年来液体药物PFS上市品种逐渐增多,如2011年6月Amgen公司在美国上市的狄诺塞麦PFS(Prolia)和MerckSerono公司于2011年7月上市的3种用于人工受孕期间激素治疗的储库型促性腺激素PFS(促滤泡素、促黄体素和绒毛膜促性腺激素)。国外目前使用的预填充注射剂品种达140多种。许多已上市的普通注射剂也改用预填充注射器,如以色列Teva公司的乙酸格拉替雷注射剂(Copaxone)。,无针注射技术,无针注射技术是指以药学相关学科理论为基础,综合运用计算机设计、数控机电加工技术、物理化工技术和药剂成型技术,设计研制无针头射流喷射给药的新技术。利用此项新技术,针对皮内、皮下、黏膜或创口部位给药,形成不使用传统注射器针头的无针注射新剂型。,无针注射技术,无针注射剂具有无针、无痛、无交叉感染、使用方便等优点,医护人员或自我给药病人都能很方便地学会使用,尤其适用于有恐针感病人和小儿患者,可显著提高患者的顺应性。无针注射剂的起源可追溯到1933年无针注射剂之父RobertHingson的发明。Sutermeister与RobertHingson医生共同研制了最早的无针注射器,并进行了临床研究。,无针注射技术,无针注射剂在第2次世界大战期间曾用于军队的大规模预防接种,但由于药剂无菌、包装、定量以及递送效率等关键技术上的缺陷,上世纪80年代之前的产品未得到广泛的认可和重视。随着临床需要和科学技术发展的推动,无针注射剂的开发呈现出蓬勃发展的态势,美国和欧洲已经有不同类型的商品面世。,无针注射剂的分类,无针注射技术,液体无针注射剂液体无针注射液即采用机械或高压气体为动力源,经能量转换,将液态药物由喷射孔喷出,形成喷射液流,渗透到皮下或肌肉层发挥药效。无针注射液可分为:机械动力和高压气体动力无针注射液粉末无针注射剂药物以粉末状态存在,经气体喷射,将粉末药物加速到一定速度,能穿透皮肤外层屏障,粉末微粒被递送到皮下、皮内、黏膜、甚至细胞内,例如基因药物和基因疫苗。,无针注射技术上市品简介,无针注射剂上市品简介2008年美国FDA批准Anesiva公司的盐酸利多卡因一水合物粉末透皮喷射注射剂(Zingo)上市,用于318岁未成年患者快速局部镇痛,并于2009年获批扩用于成年患者。Zingo含无菌利多卡因粉末0.5mg,以压缩氦气为动力源,给药后13min后即可进行相应的静脉滴注或肌肉注射治疗,较之前需20min的局麻方法是一重大进步。,无针注射技术上市品简介,2009年7月美国FDA批准Zogenix公司的舒马普坦(sumatriptan)无针注射剂(SumavelDosePro)上市,用于治疗有或无征兆的急性偏头痛和束状头痛,对某些患者治疗10min即可解除偏头痛。本品是装有舒马普坦注射液的单剂量给药装置(DoseProTM),规格为6mg0.5ml,以压缩氮气为动力源,0.1s即可完成注射,小巧便携。本品不良反应为注射部位暂时性潮红,与其针剂对比疗效无显著差异。,注射给药系统发展趋势,注射给药药效迅速、剂量准确、作用可靠,是不可替代的一种给药途径,随着制药设备和新型制剂技术的发展,注射剂的制备过程以及作用特点也将取得不同程度的发展。,注射给药系统发展趋势,注射剂生产过程的发展趋势对于非最终灭菌的注射剂,在其生产过程中要尽可能的进行无菌化作业,并使生产环境始终保证在无菌状态,才可能生产出合格的产品,将风险降到最低。要达到这种无菌化要求,提高整个生产过程的自动化程度,使整个生产过程处于可控状态,做到保证生产过程中的安全性、可追溯性、可重复性在一个能够接受的风险水平。国内现有注射剂设备在上述无菌化方面还存在相当差距。,注射给药系统发展趋势,我国注射剂生产在未来几年的发展趋势为:(1)采用隔离化技术杜绝人直接接触产品,提高设备自动化,使生产过程向无菌化、无人化、高度自动化方向发展;(2)发展在线监测系统,实现整个生产过程中工艺参数的实时记录与监控(3)发展在线称重与装量自动调整技术、在线检测异物技术、在线检漏技术、条形码识别与追踪技术等,减少人为因素对产品质量所造成的影响。,注射给药系统发展趋势,中药注射剂未来发展趋势:中药品种的整顿,注射剂的再评价会给中药优势品种带来机遇。开发副作用小,风险低,物质基础清楚的中药注射剂品种是今后的发展趋势;而有副作用,物质基础研究不清楚的品种及复方注射剂的开发不被看好。开发单味药且疗效确切的中药注射剂品种,也是中药注射剂的发展方向。,注射给药系统发展趋势,缓控释注射给药系统的研究:近年来,缓释、控释制剂越来越受到人们的青睐,其中对于一些在胃肠道内不稳定又需长期给药的药物就必须制成非胃肠道给药制剂,缓释、控释注射剂具有减少注射次数,消除频繁注射给患者带来烦恼和疼痛的显著优点。,注射给药系统发展趋势,近20多年缓释、控释注射剂取得了显著的进展,不少品种已应用于临床。主要包括微球、纳米粒、凝胶、脂质体、纳米乳和亚纳米乳等新型注射剂。上市的品种有亮丙瑞林微球、生长激素微球、曲普瑞林微球、阿糖胞苷缓释注射剂、透明质酸注射剂、盐酸多西环素凝胶等。相信随着各新型制剂技术的发展,新型缓控释性注射剂将继续成为今后注射剂的开发热点。,注射给药系统发展趋势,预填充注射给药系统(PFS)的发展趋势PFS尤适于稳定性差的肽类和蛋白质类药物。目前应用PFS的药品包括

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