肺癌免疫治疗进展

肺癌免疫治疗进展,NP-AVS-2017.12-017ValidUntil2019.12,内容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,内容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,肿瘤的显著特征,HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.,对肿瘤的认识：“逃避免疫攻击”在“十大特征”时才更新,T细胞免疫检查点和共刺激通路,刺激刺激刺激刺激,抑制抑制抑制抑制,这些通路经免疫制剂可被激活，对抗肿瘤介导的免疫抑制,这些通路经免疫制剂可被阻断，对抗肿瘤介导的免疫抑制,PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252264.,抗PD1抑制剂与抗PD-L1抑制剂的区别-同一通路，不同靶点,1.Herbst,etal.Nature2014;2.Chen,etal.ClinCancerRes2012;3.Brown,etal.JImmunol20034.Akbari,etal.MucosalImmunol2010;5.Latchman,etal.NatImmunol2001;6.Matsumoto,etal.BiochemBiophysResCommun2008.,PD-1,PD-1,B7.1,X,PD-L1,PD-L2,肿瘤细胞,PD-L1,T细胞,X,B7.1,巨噬细胞,靶向抑制PD-L1，能够阻断肿瘤细胞和PD-1/B7.1的协同抑制信号，从而防止其下调T细胞活性1,2,3,保留PD-L2/PD-1交互作用，最小限度保持免疫稳态，这种交互可能有助于预防自身免疫性反应，尤其是在肺部1,阻断PD-L2/PD-1交互作用会影响免疫稳态，有增加自身免疫反应的潜在可能1,4,靶向抑制PD-1，能够阻断肿瘤细胞与PD-1之间的抑制信号，但仍保留肿瘤细胞与B7.1之间的交互作用1,2,3,Anti-PDL1,Anti-PD1,内容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,现有PD-L1/PD-1抑制剂二线治疗NSCLC的III期研究,1.FelipE,etal.ESMO2017;2.Herbst,etal.ESMO2016;3.Barlesi,etal.ESMO2016,Nivolumab二线治疗NSCLC的III期研究结果：CheckMate017和CheckMate057总人群OS,FelipE,etal.ESMO2017,PD-L1表达亚组分析：阴性人群免疫治疗是否获益？,Borghaei,etal.NEnglJMed2015,Checkmate057：非鳞癌PD-L1阴性人群无获益,Checkmate017：鳞癌阴性人群亦有获益,Pembrolizumab二线治疗NSCLC的II/III期研究:KEYNOTE-010：TPS50%和ITT(TPS1%)的OS结果,Herbst,etal.ESMO2016,TPS50%,TPS1%,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,Time(months),30,5,10,15,20,25,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,Time(months),OSestimate,30,5,10,15,20,25,OSestimate,15.8,18.8,8.2,Pembro2mg/kgHR0.54(0.390.73)Pembro10mg/kgHR0.48(0.350.66),Pembro2mg/kgHR0.72(0.600.87)Pembro10mg/kgHR0.60(0.500.73),主要研究终点：ITT人群OS,*ITT人群及TC1/2/3或IC1/2/3为分层HR；其他亚组为未分层HRTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Gadgeel,etal.WCLC2016(abstractPL04a.02),Atezolizumab二线治疗NSCLC的III期OAK研究：,*未分层HR，P值仅用于表述目的组织学类型信息来自eCRF,Gadgeel,etal.WCLC2016(abstractPL04a.02),中位DoR:16.7个月vs6.2个月Atezo(N=45)vs多西他赛(N=48),中位DoR:9.7个月vs6.9个月Atezo(N=13)vs多西他赛(N=9),OAK研究：组织学类型亚组OS和DoR,Atezolizumab,多西他赛,PD-L1亚组分析：阴性人群免疫治疗是否获益？,中位OS,OSHR,n(%),96(15%),628(100%),188(30%),333(53%),290(46%),77(35%),130(59%),89(40%),222(100%),非鳞癌,TC3或IC3,TC2/3或IC2/3,TC1/2/3或IC1/2/3,TC0和IC0,所有非鳞癌,TC2/3或IC2/3,TC1/2/3或IC1/2/3,TC0和IC0,所有鳞癌,0.61,0.35,0.72,0.75,0.73,0.76,0.57,0.71,0.82,0.73,0.212,多西他赛更佳,HazardRatio,Atezolizumab更佳,0,41(18%),鳞癌,TC3或IC3,Gadgeel,etal.WCLC2016(AbstrPL04a.02),10,20,30,40,时间(月),抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的OS（ITT人群）,*III期研究剂量：2mg/kgq3w和10mg/kgq3w,1.FelipE,etal.ESMO2017(Abstr1301PD)2.Herbst,etal.ESMO2016(AbstrLBA48)3.Barlesi,etal.ESMO2016(AbstrLBA44),HR0.62,HR0.75,HR0.73,HR0.72,Nivo,Doc,Nivo,Doc,Atezo,Doc,Pembro2mg/kg,Doc,13.8,9.6,9.2,6.0,9.5,12.2,10.5,8.6,Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三药均已被FDA批准用于晚期NSCLC二线治疗Pembrolizumab仅批准用于PD-L1表达阳性（TPS1%）的患者，使用必须进行PD-L1伴随诊断Atezolizumab无论PD-L1表达水平与组织类型，OS均有显著获益，mOS长达13.8个月，使用无需PD-L1检测。,二线治疗小结：,内容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,KEYNOTE-0242.Papadimitrakopoulou,etal.ASCO2017;3.Langer,etal.Lancet2016;4.Rizvi,etal.JClinOncol2016;5.Rizvi,etal.WCLC2015;6.Hellmann,etal.ASCO2016,36,68,46,30,57,33,47,47,43,13,25,47,39,联合化疗,双免疫联合,*可评价安全性分别为n=14例,n=24例和n=20例,II期KEYNOTE-021G主要终点:ORR,PapadimitrakopoulouVA,etal.2017ASCOAbsNo.9094;BorghaeiH,etalWCLC2017:AbsNo.OA17.01,II期KEYNOTE-021G：PFSNCT02013219,扩大入组阶段的疗效结果(n=20)可评价疗效人群的中位随访时间：14.6个月AE：两阶段共28例患者，无肺炎发生报告,Atezolizumab+Erlotinib:一线治疗EGFR突变晚期NSCLC-Ib期研究设计,肿瘤免疫联合的目标，是为了创建一个更有利的环境，最大化免疫系统清除肿瘤的潜力。,免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的科学原理,MDSC,myeloid-derivedsuppressorcell;Treg,regulatoryTcell;VEGF,vascularendothelialgrowthfactor1.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;2.Gabrilovich,etal.NatMed1996;3.Gabrilovich,etal.Blood1998;4.Oyama,etal.JImmunol1998;5.Guermonprez,etal.AnnuRevImmunol20026.VilladangosandSchnorrer.NatRevImmunol2007;7.ChenandMellman.Immunity2013;8.Griffioen,etal.Blood1996;9.Griffioen,etal.CancerRes1996;10.Goel,etal.PhysiolRev201111.Motz,etal.NatMed2014;12.Hodi,etal.CancerImmunolRes2014;13.Wallin,etal.NatCommun2016;14.GabrilovichandNagaraj.NatRevImmunol2009;15.Huang,etal.CancerRes200616.Ko,etal.ClinCancerRes2009;17.Kusmartsev,etal.JImmunol2008;18.Herbst,etal.Nature2014;19.Chen,etal.ClinCancerRes2012;20.ZouandChen.NatRevImmunol2008,34,a具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；bAtezolizumab:1200mgIVq3w；c卡铂：AUC6IVq3w；d紫杉醇：200mg/m2IVq3w；e贝伐珠单抗：15mg/kgIVq3w.,IMpower150研究设计:免疫联合的III期研究,研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益（B组vsC组）,研究者评估ITT-WT的PFS（B组vsC组）,35,数据截止日期：2017年9月15日,6.8月(95%CI:6.0,7.1),8.3月(95%CI:7.7,9.8),HR,0.617(95%CI:0.517,0.737)P0.0001至少随访:9.5月中位随访:15月,B组:atezo+bev+CPC组:bev+CP,研究者评估ITT-WT的PFS（B组vsC组）,36,数据截止日期：2017年9月15日,18%,37%,56%,67%,B组:atezo+bev+CPC组:bev+CP,至少随访:9.5月中位随访:15月,37,数据截止日期：2017年9月15日,研究者评估Teff高表达-WT的PFS（B组vsC组）,6.8月(95%CI:5.9,7.4),11.3月(95%CI:9.1,13.0),HR,0.505(95%CI:0.377,0.675)P0.0001至少随访:9.5月,ITT-WT人群PFS亚组分析,aITT-WT为分层HR，其他亚组为未分层HR。数据截止日期：2017年9月15日,1.0,支持C组:bev+CP,HazardRatioa,支持B组:atezo+bev+CP,中位PFS,月,生物标志物人群的PFS,aITT、EGFR/ALK突变和ITT-WT所占ITT人群（n=800）的百分比；Teff为占ITT-WT人群（n=658）的百分比；PD-L1为占ITT-WT人群（n=692）的百分比；b具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；cITT、ITT-WT和Teff高表达WT为分层HR，其他亚组为未分层HR。.数据截止日期：2017年9月15日,中位PFS，月,1.0,支持C:组bev+CP,HazardRatioc,支持B组:atezo+bev+CP,0.61,0.59,0.76,0.48,0.50,0.77,0.51,0.62,1.25,0.39,0.68,40,a研究者评估ORR.b删失值.数据截止日期：2017年9月15日,ITT-WT和Teff高表达WT的ORRa和DOR,CR/PR:1%/47%,CR/PR:4%/60%,CR/PR:2%/51%,CR/PR:4%/65%,ORR:48%,ORR:64%,ORR:54%,ORR:69%,ITT-WT,Teff高表达WT,中位DOR（范围），月,9.0(0.4-24.9b),5.7(0.0b-22.1),中位DOR（范围），月,11.2(0.5-24.9b),5.7(0.0b-22.1),B组:atezo+bev+CP,B组:atezo+bev+CP,C组:bev+CP,C组:bev+CP,41,B组vsC组的初步OS数据观察到积极的OS获益，下一次OS中期分析结果预计在2018年上半年公布。,数据截止日期：2017年9月15日,ITT-WT的初步OS结果（B组vsC组）,HR,0.775(95%CI:0.619,0.970)P=0.0262至少随访:9.5月,14.4月(95%CI:12.8,17.1),19.2月(95%CI:16.8,26.1),B组:atezo+bev+CPC组:bev+CP,42,ITT-WT的初步疗效结果（A组vsC组）,由于预设统计级联假设，未对A组对比C组进行正式统计学检验，将在B组vsC组比较OS具有显著统计学意义后进行。,a分层HR.bn=347(A组)andn=331(C组).数据截止日期：2017年9月15日,a包括致命出血性AEs:C组：咯血1例，肺出血2例；B组，咯血3例，肺出血2例，颅内出血1例；A组，咯血1例，颅内出血1例；b研究者手册，采用edDRAv20.1定义AEs.数据截止日期：2017年9月15日,IMpower150安全性：未出现新的安全性事件,基于II期研究123例患者结果，Pembrolizumab联合PEM/CBP方案已被FDA批准用于的晚期非鳞NSCLC的一线治疗，其结果有待III期研究KEYNOTE189进行证实。Atezolizumab联合贝伐珠单抗+含铂双药方案可以成为晚期非鳞NSCLC野生型患者新的一线标准治疗方案。此外，该方案在所有研究人群，包括EGFR/ALK突变、PD-L1阴性、Teff低表达以及肝转移患者均显示出PFS显著获益。多种抗PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗、联合靶向药物，以及双免疫联合方案正在研究中,免疫联合治疗小结：,内容,免疫治疗的原理抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用二线治疗一线单药治疗一线联合治疗免疫治疗的安全性总结,PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗相关AE：发生率较低,BorghaeiH.etal.NEnglJMed.2015Oct22;373(17):1627-39.BrahmerJ.etal.NEnglJMed.2015Jul9;373(2):123-35.HerbstRS.etal.Lancet.2015Dec18.ReckM.etal.NEnglJMed.2016Nov10;375(19):1823-1833.RittmeyerA.etal.Lancet.2016Dec12.,PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗安全性优于化疗，治疗相关AEs发生率较低，3/4级发生率在10-20%,PD-L1/PD-1抑制剂联合治疗相关AE：耐受性良好,RizviNA.etal.JClinOncol.2016Jun27.AntoniaSJ.etal.LancetOnc