自免肝-慕尼黑肝病中心

胆汁淤积性肝病,自身免疫性肝炎,和重叠综合征,GeraldDenk医学二系/慕尼黑肝病中心慕尼黑肝移植中心UniversityHospitalMunich-GrosshadernLudwig-Maximilians-UniversityMunich,德国,自身免疫性肝病,ModifiedaccordingtoC.Rust,AIHPBCPSC,肝细胞,胆管,自身免疫性肝病,ModifiedaccordingtoC.Rust;histopathologicimagescourtesyofC.Makeschin,AIH界面炎PBC旺炽性胆管病变PSC胆管周围同心性纤维化,肝细胞,Bileducts,AIH,自身免疫性肝炎,肝细胞,胆管,ModifiedaccordingtoC.Rust;histopathologicimagecourtesyofC.Makeschin,发病率1-2/100,000/年患病率1117/100,000主要累及女性3.6:1任何种族任何年龄中位生存期3.3年10年存活率27%,Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213;Kirketal.Gut1980;21:78-83,自身免疫性肝炎流行病学,自身免疫性肝炎预后,Kirketal.Gut1980;21:78-83,ModifiedaccordingtoC.Rust,20,ALT或orASTALPIgG,血清总球蛋白或者g-球蛋白升高自身抗体:ANA,ASMA,LKM,(SLA)肝组织学:界面炎，浆细胞浸润,玫瑰花结无其他肝病,自身免疫性肝炎诊断标准,Alvarezetal.JHepat1999;31:929-938,自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis诊断标准DiagnosticCriteria,Alvarezetal.JHepat1999;31:929-938;ClinicGuidelineMed.KlinikII2005,ANAorASMA1:401分ANAorASMA1:80orLKM1:402分orSLA阳性(自身抗体最大可获得2分的积分)IgG升高1分1,1xULN2分组织学(诊断必需):符合自身免疫性肝炎1分典型的自身免疫性肝炎2分无病毒性肝炎2分6分:可能诊断AIH7分:确定诊断AIH,自身免疫性肝炎简化的诊断标准,Hennesetal.Hepatology2008;48:169-176,1型自身免疫性肝炎(80%):ANA和/或ASMA,(SLA抗可溶性肝抗原抗体)2型自身免疫性肝炎:尤其儿童LKM-1和/或LC-1和/或LKM-3,(SLA)（抗肝肾微粒体抗体-1和/或LC-1和/或抗肝肾微粒体抗体-3，(抗可溶性肝抗原抗体)）,自身免疫性肝炎分类,Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213,自身免疫性肝炎治疗指征,免疫抑制剂的绝对适应症：存在显著的活动性炎症(ALT或AST10倍正常上限;5倍正常上限+g-球蛋白2倍正常上限)或者融合性或多小叶坏死。生化学和组织学轻度异常的患者评估风险-获益比后考虑是否给予免疫抑制剂治疗。无活动的肝硬化患者以及疾病没有活动或轻度活动的患者不需要免疫抑制剂治疗。,Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213,自身免疫性肝炎标准治疗,激素:泼尼松（龙）起始剂量4060mg/天治疗2周，然后每周减量10mg到剂量为30mg,然后每周减量5mg到维持剂量或者在减量的过程中联用硫唑嘌呤.硫唑嘌呤:12mg/kg体重/d,激素治疗1-2周后开始使用,Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213;ClinicguidelineMed.KlinikII2005,自身免疫性肝炎其它治疗选择,布地奈德(剂量可达到3x3mg/d)6-巯基嘌呤霉酚麦考酸酯MMF(剂量可达到2x1g/d)环孢素A他克莫司甲氨蝶呤熊去氧胆酸(难治性AIH使用利妥昔单抗),Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213;Buraketal.CanJGastroenterol2013;27:273-280,原发性胆汁性肝硬化,PBC,胆管,I期,IV期,ModifiedaccordingtoC.Rust;histopathologicimagescourtesyofC.Makeschin,原发性胆汁性肝硬化流行病学,发病率1.1/100,000/年患病率13.2/100,000主要累及女性10:1中年,Boonstraetal.LiverInt2014;doi:10.1111/liv.12434;Parikh-Pateletal.Hepatology2001;33:16-21,原发性胆汁性肝硬化诊断标准,ALP升高至少6个月和AMA1:40(90%)和/或AMA-M2阳性(anti-PDC-E2（2-酮戊二酸脱氢酶复合体）组织学旺炙性胆管病变,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,HistopathologicimagecourtesyofC.Makeschin,原发性胆汁性肝硬化临床表现,血清IgM升高血清胆固醇升高存在特异性抗核抗体:anti-Sp100,anti-gp210(特异性高,敏感性低)黄色瘤皮肤瘙痒,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,特殊表现：AMA阴性-PBC,ALP升高至少6个月AMAs检测不到和组织学旺炽性胆管病变或者存在特异性抗核抗体:抗-Sp100,抗-gp210,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,免疫介导的胆管损伤,毒性胆汁酸加重胆管损伤,毒性胆汁酸在肝细胞内淤积,肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化,慢性肝衰竭,发病机制,原发性胆汁性肝硬化治疗,UDCA(13-15mg/kg/d),肝移植,ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453,熊去氧胆酸的历史,Beuers,NatClinPractGastroenterolHepatol2006;3:318-328,UDCA由中国人发现自唐朝起(公元前618-907)，从中国黑熊胆汁内提取出的含UDCA的中药就用于各种疾病的治疗.,UDCA作用的分子机制,Ca2+,Ntcp,Bsep,Mrp2,Ca2+i,Ca2+,PKCa,PKCaa,ModifiedaccordingtoU.Beuers;Beuers,NatClinPractGastroenterolHepatol2006;3:318-328,Erk1/2,胆汁淤积,TUDCA,TUDCA,Ras,Ras,Src,p38,Ca2+,PKA,UDCA是PBC的治疗选择,早期PBC患者接受UDCA治疗后生存率与健康人群相似UDCA可以改善对UDCA有较好生化应答的进展期PBC患者的生存率挪威的一项研究表明，182例PBC患者经UDCA治疗生存率延长2年，具有较好的成本-效益比(151.403欧元vs.157.741欧元医疗花费).,Bobergetal.AlimentPharmacolTher2013;38:794-803;Kuiperetal.Gastroenterology2009;136:12811287;EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,UDCAistheTreatmentofChoiceinPrimaryBiliaryCirrhosis,UDCA对早期PBC患者生存率的影响PBC(I-II期),ModifiedaccordingtoC.Rust,巴黎II标准:经UDCA治疗1年后胆红素正常,ALP和AST1.5,Corpechotetal.JHepatol2011;55:1361-1367,UDCA是PBC治疗的选择,标准剂量1315mg/kg体重/天,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,什么是治疗有应答？,血清胆红素1mg/dl,ALP3ULN,AST2ULN(巴黎标准)OrALP较基线下降40%或者恢复正常(巴塞罗那标准)经过一年的UDCA治疗,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,毒性胆汁酸加重胆管损伤,毒性胆汁酸在肝细胞内淤积,肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化,慢性肝衰竭,发病机制,原发性胆汁性肝硬化治疗,UDCA,肝移植,ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453,硫唑嘌呤环孢素霉酚麦考酸酯,免疫介导的胆管损伤,免疫介导的胆管损伤,毒性胆汁酸加重胆管损伤,毒性胆汁酸在肝细胞内淤积,肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化,慢性肝衰竭,发病机制,原发性胆汁性肝硬化治疗,肝移植,ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453,UDCA(13-15mg/kg/d),对UDCA无应答的PBC患者使用布地奈德联合UDCA治疗,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,布地奈德69mg/d警告:禁用于肝硬化患者(存在门静脉血栓形成风险!),未来：Obeticholic胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)?,Nevensetal.JHepatol2014;60:S525-526,EASL2014:Obeticholic胆酸可改善对UDCA无应答的PBC患者的生化和临床指标主要的副作用:皮肤瘙痒作用机制:核受体法尼酯衍生物X受体（FXR）激动剂,未来：贝特类药物？,Cuperusetal.CurrOpinGastroenterol2014;30:279-286,体内和体外实验证实贝特类药物具有抗胆固醇、抗炎和抗纤维化的作用。其推测的作用机制为：激活过氧物酶增殖活性受体目前缺乏已完成的大规模临床试验,原发性硬化性胆管炎,ModifiedaccordingtoC.Rust;ERCPimagecourtesyofJ.Schirra,PSC,肝细胞,胆管,原发性硬化性胆管炎流行病学,Lutzetal.DtschrzteblInt2013;110:867874;Lindkvistetal.Hepatology2010;52:571-577,发病率1.2/100,000/年,上升趋势患病率416/100,000主要累及男性6270%中年常伴随慢性炎症性肠病(尤其是溃疡性结肠炎,6080%),原发性硬化性胆管炎诊断标准,胆汁淤积的指标升高(ALP,GGT)和影像学胆管系统胆汁淤积性改变(ERCP,MRCP:多病灶狭窄和节段性扩张)除外其他胆汁淤积性疾病,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准,ERCP,ERCPimagescourtesyofJ.Schirra,狭窄,狭窄部位前的扩张,原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准,狭窄,狭窄部位前的胆管扩张,MRCP,MRCPimagescourtesyofH.Kramer,原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准,MRCP,ERCPimagecourtesyofJ.Schirra,MRCPimagecourtesyofH.Kramer,ERCP,原发性硬化性胆管炎的特点可选择的诊断标准,非典型性核周型抗中心粒细胞包浆抗体(pANCA)(2694%)组织学:胆管周围同心性纤维化,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,HistopathologicimagescourtesyofC.Makeschin,特殊类型：小胆管-PSC,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,有PSC的表现(生化学,组织学)但影像学无特征性胆管改变,免疫介导的胆管损伤,胆管狭窄,毒性胆汁酸淤积,肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化,慢性肝衰竭,发病机制,原发性硬化性胆管炎治疗,肝移植,ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453,UDCA(15-20mg/kg/d)?,ERCP扩张治疗用于严重狭窄,UDCA治疗PSC安慰剂对照研究,MunichHeidelbergMayoOxfordScandinavia(1992)(1994)(1997)(2001)(2005)13-1510-1213-152017-23(n=14)(n=20)(n=105)(n=24)(n=219)10.25(1-4)2.225-+-+(+)+,Beuersetal.Hepatology1992;16:707-714Stiehletal.JHepatol1994;20:57-64Lindoretal.NewEnglJMed1997;336:691-695Mitchelletal.Gastroenterology2001;121:900-907Olssonetal.Gastroenterology2005;129:1464-1472,剂量疗程症状肝脏生化指标组织学,CourtesyofC.Rust,UDCA治疗PSC?,Cullenetal.JHepatol2008:30mg/kg/dUDCA改善PSC患者风险指数(31例,2年)Lindoretal.Hepatology2009:2830mg/kg/dUDCA没有改善PSC患者的生存率同时伴有并发症风险增加(150例patients,停药6年)Wunschetal.Hepatology2014:停用UDCA(1015mg/kg/d)3个月后肝脏生化指标和Mayo风险指数恶化，瘙痒增加(42%的患者)(26例),OptionalTreatmentofPSCwithUDCA,“1.目前的数据表明UDCA(1520mg/d)可以改善肝脏生化指标和反应疾病进展的替代(I/B1),但是对生存率的改善无明确证据(III/C2)。由于数据有限，因此目前无法明确推荐UDCA广泛用于PSC治疗。2.目前有限的证据提示UDCA可用于PSC患者结直肠癌的化学预防治疗(II-2/C2).对高危人群尤其要考虑UDCA治疗，包括结直肠癌肿瘤家族史，既往结直肠瘤样病变，或者长期存在广泛结肠炎(III/C2).“,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,未来：norUDCA?,NUC-3/PSC-研究norUDCA(3doses)vs.安慰剂II期临床试验,12周,重叠综合征,自身免疫性肝炎/原发性胆汁性肝硬化:89%常见于成年患者自身免疫性肝炎/原发性硬化性胆管炎:1.417%常见于儿童，青少年，和年轻成人患者,RustandBeuers.WorldJGastroenterol2008;14:3368-3373,原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性肝炎重叠综合征,根据Chazouilleres等的诊断标准.:PBC:AP2ULN或者GGT5ULNAMA1:40组织学有旺炽性胆管病变AIH:ALT5ULNIgG2ULN或者存在ASMA组织学汇管区周围或小叶间隔周围淋巴细胞碎屑样坏死/界面炎PBC和AIH分别满足各自3条诊断标准中的至少2条时，可确定诊断，其中组织学中界面炎具有非常重要的诊断意义。,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,原发性硬化性胆管炎/自身免疫性肝炎重叠综合征,EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267,无明确的诊断标准:有自身免疫性肝炎的表现（组织学），影像学具有典型的PSC样胆管改变,UDCAafterLiverTransplantation,Wangetal.Digestion2012;86:208-217;Charatcharoenwitthayaetal.LiverTranspl2007;13:1236-1245;Assyetal.Transplantation2007;83:1571-1576;Fleckensteinetal.LiverTransplSurg1998;4:276-279;Barnesetal.Hepatology1997;26:853-857;Clavienetal.ClinTransplant1996;10:658-662,Wangetal.:112例患者肝移植后使用UDCA治疗4周肝脏生化指标改善，术后1年胆管铸型发生率下降，但是肝移植术后5年预后并没有改善。Charatcharoenwitthayaetal.:154例接受肝移植的PBC患者，其中52例PBC复发。UDCA对长期生存率的改善作用微小。UDCA可改善肝脏生化指标但对是否能延缓组织学进展尚不清楚。UDCA是否具有抗急性移植物排异的作用?,2013年5月12日血清生化指标(1):,Total总胆红素1.1*mg/dl(1.0mg/dl)AST(37C)158*U/l(50U/l)ALT(37C)245*U/l(50U/l)GGT(37C)747*U/l(60U/l)ALP(37C)234*U/l(40130U/l),25岁女性患者,ModifiedaccordingtoC.Rust,白蛋白5.1*g/dl3.55.0g/dl胆碱酯7.70kU/l4.6211.5