医学免疫学北京大学医学部.ppt

医学免疫学,授课老师：联系方式：中心实验楼413Tel:82801417413Email:user:nursepwd:nurse,概述,1免疫的概念2免疫系统的功能3免疫学和医学免疫学4免疫学的发展简史,免疫(immune)的概念,是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成免疫耐受，对非己抗原产生排斥反应的一种生理功能。免疫的两面性有利有害,免疫系统功能的生理和病理表现,功能名称生理功能病理表现,免疫防御清除病原微生物及其它抗原性异物超敏反应（强）免疫缺陷病（弱）免疫自稳清除损伤或衰老细胞自身免疫性疾病免疫监视清除突变或畸变细胞，防止肿瘤发生肿瘤或病毒持续性杀伤病毒感染细胞感染,免疫学和医学免疫学,免疫学（Immunology)：研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的一门学科。医学免疫学（MedicalImmunology):是研究人体免疫系统的组成和功能、以及有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防治的一门生物学科,医学免疫学分类,基础免疫学临床免疫学：抗感染免疫；超敏反应；自身免疫病；免疫缺陷；肿瘤免疫；移植免疫；,免疫学的发展简史,免疫学的开创期（经验期）：1617世纪中国医生发明了用人痘苗预防天花传统（经典）免疫学时期：1820世纪初牛痘苗的发明（Jenner)、减毒疫苗的发明(Pasteur)、抗毒素的发现（Behring）、原始的细胞免疫学说（Metchnikoff)、原始的体液免疫学说（Ehrlich)、补体的发现（Bordet）、血清学方法的建立、抗体生成理论的提出,免疫学的发展简史,近代免疫学时期（20世纪中期）特异性细胞免疫的存在、免疫耐受现象的发现、抗体生成克隆选择学说的提出、免疫球蛋白基本结构的阐明现代免疫学时期（60年代至今）胸腺的免疫功能、淋巴细胞的免疫功能、T细胞亚类的发现、MHC限制性的发现、免疫网络学说的提出、抗体多样性的遗传控制、T细胞抗原受体的证明、细胞因子研究进展、免疫学技术的发展（杂交瘤技术、T细胞克隆技术的建立、转基因技术、分子杂交技术）,免疫系统的组成,一、免疫器官中枢：胸腺、法氏囊（鸟类）、骨髓周围：脾脏、淋巴结、粘膜相关淋巴组织二、免疫细胞造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等三、免疫分子免疫球蛋白、补体、细胞因子等四、免疫基因,EdwardJenner1749-1822Successfulvaccinationagainstsmallpox,RobertKoch1843-1910,NobelPrizein1905forhisworkontuberculosis,Anthrax,Cholera,Tuberculebacillus,EmilvonBehring1854-1917,NobelPrizein1901fordemonstratingthatcirculatingantitoxinsagainstdiphtheriaandtetanustoxinsconferredimmunity.,LouisPasteur1822-1895,Fatherofimmunology,attenuatedbacteriaandvirusesasvaccineagainstanthrax.,OrgansoftheImmuneSystem,中枢免疫器官（Centrallymphoidorgan）外周免疫器官（Peripherallymphoidorgan）,CHAPTER1免疫器官,Organortissuethatprovidesamicroenvironmentnecessaryforlymphocytesmaturation,骨髓、胸腺和禽类的法氏囊,第一节中枢免疫器官（Centrallymphoidorgan）,骨髓和法氏囊（BoneMarrowandbursaofFabricius）,(1)是造血干细胞生成、分化发育的场所;（2)是B细胞分化成熟的场所；（3）提供各种免疫细胞的前体细胞,胸腺（Thymus）,血-胸屏障：皮质毛细血管及其周围具有屏障作用功能：分泌多种激素，促进胸腺细胞分化，是T细胞分化成熟的场所年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。,法氏囊（BursaofFabricius）,BruceGlickandCharlieChang,第二节外周免疫器官（Peripheralimmuneorgan）,粘膜相关淋巴系统（mucosa-associatedlymphoidsystem）,脾脏（spleen）,淋巴结（lymphnodes）,扁桃体（tonsil）,一淋巴结,1结构和细胞组成,实质,皮质,髓质：髓窦和髓索：B细胞、浆细胞、网状细胞和巨噬细胞,浅皮质：,深皮质：T细胞、巨噬细胞、并指状细胞（胸腺依赖区）,淋巴滤泡：B细胞、树突状细胞、CD4T细胞生发中心,（胸腺非依赖区）,被膜,（副皮质区）,淋巴结淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。,2淋巴结的主要功能,1过滤淋巴液：杀伤病原微生物，清除异物，从而起到净化淋巴液，防止病原体扩散2体液和细胞免疫应答的场所3淋巴细胞再循环的主要场所：淋巴结的淋巴细胞输出淋巴管胸导管血液毛细血管后高内皮小静脉（Highendothelialvenule,HEV）淋巴结,外周组织,Lymphnodesareencapsulatedstructuresthatarestrategicallyplacedthroughoutthebodytoreceiveandfilterantigensandcellsfromperipheralinterstitialfluidandlymph.Alllymphnodeseventuallydrainintothethoracicductandbacktotheperipheralblood.,二脾脏,1结构和细胞组成被膜脾实质：白髓动脉周围淋巴鞘淋巴小结生发中心B细胞（胸腺非依赖区）红髓脾索脾窦巨噬细胞和血细胞边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T细胞、B细胞、巨噬细胞,T细胞（胸腺依赖区）,B细胞、巨噬细胞和树突状细胞,中央动脉,生发中心,动脉周围淋巴鞘,淋巴小结（生发中心）,边缘区,被膜,脾索,边缘区,静脉窦,动脉周围淋巴鞘,脾脏的结构,白髓,红髓,2脾脏的功能,1胚胎期具有造血功能2血液的滤过器：清除体内衰老细胞和病原微生物3产生免疫应答的场所4储存血液的器官:脾窦充满大量血液，可根据机体需要调节血量,三粘膜相关的淋巴组织,1组成：扁桃体、肠系膜淋巴结、肠集合淋巴结、阑尾、胃肠相关淋巴组织、呼吸道相关淋巴组织2功能：局部免疫功能主要抗体是分泌型sIgA和IgE,CHAPTER2,CellsoftheImmuneSystem（免疫细胞）所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞,第一节造血干细胞hematopoieticstemcells,第二节淋巴细胞(lymphocytes),未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜）。投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。,一T淋巴细胞(一）T细胞的分化发育,Pro-T(TCR-CD2-CD3-CD4-CD8-),Pre-T,(TCR+CD2+CD3+CD4-CD8-),TCR+CD2+CD3+CD4+CD8+,DN,DP,阳性选择和阴性选择,TCR+CD2+CD3+CD4+CD8-,TCR+CD2+CD3+CD4-CD8+,(SP),(SP),阳性选择：表达TCR-的CD4CD8双阳性细胞与胸腺皮质的上皮细胞直接接触，能够识别MHC类或I类分子的双阳性细胞被选择而继续发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞，反之，则发生细胞凋亡（90）。阳性选择，使T细胞获得了MHC的限制性,CD4MHC,CD8MHC-I,阴性选择：,经过阳性选择的单阳性细胞与皮、髓质交界的巨噬细胞或树突状细胞表面的自身抗原肽MHC复合物高亲和力结合，则导致克隆消除，或克隆无能（clonalanergy).反之则顺利地穿过胸腺髓质并发育为CD4+或CD8+单阳性的成熟T细胞。阴性选择，使T细胞获得了对自身抗原耐受、对非己抗原识别的能力,经过阳性和阴性选择后，CD4+或CD8单阳性细胞离开胸腺进入外周免疫器官而成为具有免疫活性的外周T细胞，发挥免疫效应。,（二）T细胞表面标志,1T细胞表面抗原（1）HLA抗原（2）白细胞分化抗原（CD抗原）2T细胞表面受体,1T细胞表面抗原,HLA抗原:静止T细胞：MHC-I活化T：MHC-IMHC白细胞分化抗原（clusterdifferentiation,CD，分化群)CD抗原（分化抗原）：由单克隆抗体所鉴定的白细胞表面的抗原分子CD1-CD247,T细胞表面主要CD抗原,参与T细胞识别、粘附和活化（1）CD2分子（E受体）：LFA-2存在外周T细胞和胸腺细胞表面粘附分子能结合SRBC，配体为CD58（LFA-3)介导T细胞和抗原提呈细胞的相互作用协同刺激分子受体，诱导T细胞活化,（2）CD3分子：分布于外周成熟T细胞和胸腺细胞CD3分子由、五种链组成与TCR形成TCR-CD3复合受体分子，传递抗原信号,（3）CD4和CD8:是T细胞抗原识别受体识别抗原时的辅助受体CD4MHCII类CD8MHCI类加强T细胞与抗原提呈细胞的亲和力，利于信号传递,CD11:粘附分子，LFA-1，其配体是抗原提呈细胞表面的ICAM-1，二者的结合可产生协同刺激信号诱导T细胞活化。（协同刺激分子受体）CD28：协同刺激分子受体，其配体是抗原提呈细胞表面的B7分子（CD80)，二者的结合可产生协同刺激信号，诱导T细胞活化,2T细胞表面的受体,（1）TCR：是T细胞识别外来抗原并结合的特异受体分为两类：TCR（占95）和TCR（5）TCR与CD3结合组成TCR-CD3复合物，与抗原提呈细胞表面的抗原肽MHC复合物相结合，启动T细胞活化。TCR具有两个功能区：V区和C区：TCR不能识别游离的抗原，只能识别抗原肽MHC复合物,参与抗原识别,C端,N端,TCR结构模式图,ab-TCR,抗原肽,MHC,T细胞,抗原递呈细胞（APC）,V区,C区,（2）绵羊红细胞受体：E受体（CD2分子),T细胞在体外能与绵羊红细胞结合形成玫瑰花样花环（E花环）因此可用E花环实验检测外周血T细胞（3）有丝分裂原受体：主要有PHA-R和ConAR。体外刺激淋巴细胞增殖，用于检测T细胞的功能。（4）白细胞介素受体：介导介导细胞间相互作用的细胞因子。如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL6-R,E花环,抗原肽,TCRCo-receptor-CD4和CD8,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,B7-2,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,T细胞表面受体,组织胺,CD4+T细胞：识别抗原受MHC-类分子的限制CD8T细胞：识别抗原受MHC-I类分子的限制,3T细胞亚群,（1）CD4+T细胞：,Th1Th2,细胞因子产生IL-2+TNF-+IFN-+IL-4_IL-5_IL-10_辅助抗体产生细胞毒作用速发型超敏反应迟发型超敏反应,Th1,Th2,细胞免疫,体液免疫,（2）CD8+T细胞,细胞毒T细胞（Tc或CTL)：细胞免疫的效应细胞，致敏后特异杀伤携带致敏抗原的靶细胞（肿瘤细胞和病毒感染的细胞）抑制T细胞（Ts):释放抑制性细胞因子，抑制细胞免疫和体液免疫,二B淋巴细胞,（二）B细胞的发育,Pro-BCD19+,Pre-BMHC-+CD19+CD20+（胞浆有IgM重链）,ImmatureB单体IgMMHC-+CD19+CD20+CD21+,MatureBsmIgM+smIgD+CD19+CD20+CD21+,浆细胞,（无Ig),骨髓,外周,MatureBcells,ImmatureBcells,Pre-Bcells,Pro-Bcells,B始祖细胞在骨髓中经历前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞等几个阶段。在此过程中膜表面BCR分子发生一系列的变化，成为不同细胞发育阶段的标志。,B细胞的发育过程,2B细胞表面抗原,HLA抗原：MHCI和MHC-CD19、CD20抗原（B细胞特有标志）：调节B细胞发育、活化、分化CD21分子：C3d/EB病毒的受体CD79与CD79：与BCR结合形成BCR-IgIg复合物，传递信号CD40分子：为协同刺激分子受体，配体为T细胞表面CD40L，两者的结合，促进B细胞活化CD80分子（B7）：协同刺激分子，配体为T细胞表面的CD28分子，结合后可产生协同刺激信号，诱导T细胞活化。,3B细胞表面受体,B细胞抗原受体（BCR):膜表面Ig（SmIg)，与IgIg结合为复合体（BCR-IgIg)，有利于信号传递，活化B细胞。BCR还能与抗Ig抗体特异结合，可用荧光素标记的抗Ig抗体染B细胞来计数B细胞的数目。BCR能