喹诺酮类抗菌药--().ppt

喹诺酮类抗菌药,崔敏2013-4-25,4,1,2,3,5,内容介绍,喹诺酮类抗菌药概述,喹诺酮类抗菌药共性,我院常用氟喹诺酮类药物,我国对喹诺酮类抗菌药的管理,不合理处方举例,概述,喹诺酮市场,2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率7%。,2009年国内抗感染药市场2009国内22个城市样本医院抗感染类药品以24.3%的份额居各类药品销售的第一位。其中，喹诺酮类销售金额为16.08亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占9.15%的份额。,发病2h后,外院,本院,喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类药物。“沙星”,定义,特点,退市,发展史,四代喹诺酮药物比较,喹诺酮类抗菌药共性,构效关系,基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核,光毒性和遗传毒性：CH3HNH2,各取代基与毒性的关系,1,3,4,5,6,加分,减分,浓度依赖性,广谱杀菌药,抗菌作用取决于峰浓度，随药物浓度增加，抗菌作用增强Cmax/MIC10AUC/MIC125,对多数G菌有强效。某些品种对G菌、厌氧菌、结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体也有较强作用。G菌：莫西加替左氧环丙厌氧菌：莫西加替左氧环丙,抗菌作用,AUC/MIC与疗效的关系,抑制细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶),抑制细菌拓扑异构酶IV,其它,DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G菌,拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G菌,作用机制抑制细菌DNA合成,抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）,拓扑异构酶IV(parC,parE),拓扑异构酶II(gyrA,gyrB),作用机制,体内过程,泌尿生殖道感染,呼吸系统感染,消化系统感染,其它感染,多重耐药的铜绿假单胞菌感染环丙沙星,包括成人患者伤寒沙门菌的治疗,骨骼系统感染、皮肤软组织感染、败血症等,广,左氧、氧氟、环丙TB左氧、莫西非典型病原体,临床应用,耐药性,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测,*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%,2013年第一季度我院分离率前三位G+菌和G-菌对FQs耐药率,63.7%,大肠埃希菌,药物,金黄色葡萄球菌,粪肠球菌,屎肠球菌,铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,环丙沙星,31.7%,86.3%,左氧氟沙星,65.4%,40%,70.8%,耐药机制,防耐药突变浓度理论,用法,不良反应,胃肠道反应,CNS毒性,皮肤及光敏反应,跟腱炎,心脏毒性,血糖异常,不良反应,软骨损害,肝功能异常,最常见，氟罗、司帕、格帕10%，其它2-8%一般可耐受，停药可恢复常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等,胃肠道反应,轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥发生率1.5-9%，诺氟、加替、莫西环丙氧氟左氧常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体抗炎药或CYP450抑制剂合用时机制：含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障阻断抑制性神经递质GABA与受体的结合，中枢兴奋N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活,中枢神经系统毒性,皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。发生率：洛美、氟罗司帕依诺克林曲伐加替莫西氧氟、环丙、诺氟与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及机体自身敏感性有关。机制：FQs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。,皮肤反应及光敏反应,损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。,软骨损害,表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。发生率与剂量相关QT延长发生率：司帕格帕莫西加替吉米左氧环丙格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险因素：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解质紊乱。机制：药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。,心脏毒性,表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生在用药3天之内。代表药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施贵宝将该产品全球撤市，2007年1月我国在说明书增添此项禁忌症。危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾功能不全的糖尿病患者机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。,血糖异常,不宜用于儿童（18岁）、孕妇、哺乳妇女不宜用于有精神病或癫痫病史者喹诺酮类过敏者禁用,禁忌证,与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4h。慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。大量使用或尿pH值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。保存时避免日照。应用洛美、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于100ml，以250ml为宜，输注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。,注意事项,常用喹诺酮类药物,氟喹诺酮类药物药动学比较,宜空腹服用。口服生物利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，效佳，治疗呼吸道、皮肤、软组织和眼部感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。,诺氟沙星：胶囊（氟哌酸）,本类药物中，体外抗菌活性最强者。对铜绿假单胞菌活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹腔及皮肤软组织感染。常见胃肠反应，餐后服可减轻。静滴时，局部血管刺激反应。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。,环丙沙星：胶囊/注射液,全球129个国家18年临床应用，超过6亿张处方高效、安全。对MRSA、表葡、链球、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。支原体、衣原体、军团菌较强作用。敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。不良反应发生率低（第4代以外的喹诺酮中最低）。主要不良反应是胃肠道反应。,左氧氟沙星：注射液（可乐必妥/左克）、片（可乐必妥/来立信）,莫西沙星：片/注射液（拜复乐）,减少主动外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性,减少G+菌耐药性的发生增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H3C,阿扎环,2004年居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2亿美元，市场增幅为30.1%。半衰期12h，肝肾双通道排泄。抗菌活性强，对G菌作用强于同类药，且较少引起耐药。用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。经肾排泄少，不用于泌尿道感染的治疗。,莫西沙星：片/注射液（拜复乐）,1999年，因明显延长QT间期而被FDA要求在说明书中阐明。,.,莫西沙星致QT间期延长,发生率,1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(ChildPughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。,2008年2月拜耳致欧洲医生一封信,欧洲药品管理局限制令（2008-7）,1.限制含莫西沙星口服药的使用只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治疗急性细菌性鼻窦炎、AECOPD、CAP2.加强对含莫西沙星口服药的警示1）腹泻2）妇女及年老患者的心衰3）严重皮肤反应4）致命肝损伤等,口服莫西沙星好处远大于风险，但应限制使用,CDAD:艰难梭菌相关腹泻（属抗菌药引起肠道菌群失调所致二重感染）,莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著降低,莫西沙星引起腹泻,我国对喹诺酮类抗菌药的管理,发热患者肯定存在感染，应使用抗菌药,血象升高患者肯定存在感染，应使用抗菌药,只要有炎症，就应使用抗菌药,某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗菌药,使用激素患者，应使用抗菌药,抗菌药使用过程中的某些误区,抗菌药使用过程中的不合理现象,剂量不当,无指征预防用药,给药方法不当,联合用药不当,用药起点高,频繁更换,抗菌药不合理使用的后果,卫办医发200848号文,除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。,对喹诺酮类抗菌药的管理,严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。除肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染可经验性选用外，其它感染应参照药敏试验结果选用。,卫办医发200938号文,上海市抗菌药临床应用分级管理目录（2012年版）,将环丙沙星注射剂、氧氟注射剂、左氧氟沙星的管理级别由限制使用类降为非限制使用类。将洛美沙星、吉米沙星的管理级别定为特殊使用类抗菌药。,不合理处方举例,患者17岁生理盐水500ml左克0.2,ivgttqd,喹诺酮类药物不宜用于18岁以下小儿,2.澳莱克片0.2tidpo,澳莱克，即加替沙星。半衰期较