业务学习抗菌药物合理应用与技巧.ppt

抗菌药物合理应用与技巧,药剂科,概述抗菌药物合理应用的基本原则抗菌药物应用技巧,抗菌药物合理应用与技巧,第一节概述,动物植物微生物：,地球生物链,我们周围，体内都有无数小生命细菌、病毒等微生物与我们共存细菌无处不在，凡是接触到空气的物品，与外界相通的人体腔道都含细菌在正常情况下，可在正常人的皮肤上检测到金黄色葡萄球菌，在肠道中可查出大肠杆菌，在口唇周围的细胞里可分离到单纯疱疹病毒，此时这些常在的微生物群对宿主(人)并不表现有致病作用，当宿主的免疫力一旦降低，健康状况欠佳时，金葡茵就可引起皮肤疖肿或炎症，大肠杆菌能导致腹泻或肠炎，单纯疱疹病毒也可发生疱疹等生态失调现象，所以正常微生物群是由微生物、宿主和环境三者之间保持着生态平衡所组成的统一体的微生态系统。,人类的健康离不开细菌。健康人有500多种细菌，数量是1014，重量达2-4磅，数目比人的细胞还多。其中99%的细菌寄生在肠道，如大肠杆菌20分钟就繁殖一代。,细菌是天然存在的微生态的一部分,皮肤肠道上呼吸道尿道生殖道,治疗剂量的一切抗生素,显著抑制,正常菌群,细菌,G+菌,球菌：,杆菌：,G-菌,球菌：,杆菌：,破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌,葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌,大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌,脑膜炎球菌、淋球菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）,淋病球菌,葡萄球菌,细菌的结构,基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质,特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,抗菌药物的作用机制,常用术语,抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围称抗菌谱。抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。最低抑菌浓度（MIC）:是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度,“抗生素后效应”（PostAntibioticEffect,PAE）：是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE,常用术语,第二节抗菌药合理应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,抗菌药合理应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物,次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染,下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！,主要指征：细菌性感染,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物,有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,1、呼吸道感染的经验性用药通常上呼吸道感染的病原体多数为病毒，下呼吸道感染（声门以下的气道感染）则以细菌感染多见。上呼吸道感染中百日咳病原体是百日咳杆菌，首选药物为阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素等。,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,1、呼吸道感染的经验性用药社区获得性肺炎（CAP，指在医院外发生的感染性肺实质炎症）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）万古霉素为首选医院获得性肺炎（HAP）铜绿假单胞菌为常见病原体，头孢他啶，头孢吡肟，头孢哌酮舒巴坦均有疗效对鲍曼不动杆菌可选择第四代头孢菌素类肺炎衣原体，肺炎支原体感染用药一致，首选红霉素（目前多用阿奇霉素）,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,2.胃肠道感染的经验性用药胃肠道感染中感染性腹泻的病原微生物包括细菌，病毒和原虫，病毒是最常见的病原体补充体液，电解质是治疗腹泻最重要的方法口服补液盐基本成分应该包括葡萄糖，钠，钾，氯离子和水对于因抗生素相关性腹泻的病原菌难辨梭状芽胞杆菌所致的结肠炎可使用甲硝唑治疗，万古霉素或去甲万古霉素为第二选择对于志贺菌引起的腹泻，口服氨苄西林即可，疗程710天急性阿米巴肠病引起的腹泻甲硝唑为首选,3.泌尿道感染的经验性用药泌尿生殖系统感染中真菌性外阴炎最常见病原菌是白假丝酵母菌，首选制霉菌素栓或达克宁栓正常阴道内有各种厌氧菌和需氧菌，其中能产生过氧化氢的乳酸杆菌占优势当乳酸杆菌被其它杆菌取代时，菌群失调即引发细菌性阴道炎，甲硝唑为首选,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,4.抗生素相关性腹泻难辨梭状芽孢杆菌是一种厌氧的、革兰阳性产芽孢的细菌。是最常见的被公认的抗生素相关性腹泻AAD)的病因难辨梭状芽孢杆菌为出生婴儿的正常菌丛，该菌感染是通过粪口途径传播的，芽孢是抗酸的，可通过胃部到达结肠并在结肠定植。当患者使用抗生素治疗时，难辨梭状芽孢杆菌可过度生长，结果肠道正常菌丛被破坏。甲硝唑，夫西地酸，益生菌对其都有治疗疗效。,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,容易透过血脑屏障：氯霉素、磺胺药(SD、SMZ、TMP)、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等。泌尿系统：氨基苷类、头孢菌素类、喹诺酮类；前列腺：氟喹诺酮类、大环内酯类、SMZ、TMP、四环素等。肝胆浓度较高的药物：大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素类(头孢哌酮、头孢曲松)。骨组织浓度较高：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等。,头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素（）头孢唑啉（）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）,常用品种药效学特点,常用品种名称药效学特点其他内酰胺类头霉素类头孢西丁抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类拉氧头孢抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类亚胺培南/西司他丁超广谱抗菌（但对MRSA、（泰能）嗜麦芽窄食单胞菌效差）美罗培南（美平）,常用品种药效学特点,常用品种名称药效学特点氨基糖苷类主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，阿贝卡星对MRSA，CRSA有较强抗菌作用,常用品种药效学特点,常用品种名称药效学特点喹诺酮类第三代对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用培氟沙星半衰期较长，可透过血脑屏障氧氟沙星口服吸收好，抗菌活性强环丙沙星抗菌活性强于氧氟沙星左氟沙星抗菌活性强于氧氟沙星司帕沙星对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强格帕沙星对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强加替沙星对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物,常用品种药效学特点,常用品种名称药效学特点大环内酯类抗菌谱窄，与青霉素相似红霉素治疗军团菌肺炎的首选药物罗红霉素抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少克拉霉素对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素地红霉素抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h阿齐霉素抗菌谱较广，组织中浓度高（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）泰利霉素消除了诱导耐药性喹红霉素抗PRP、金葡菌优于红霉素、阿齐霉素,常用品种药效学特点,常用品种名称药效学特点四环素类仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素万古霉素抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素壁霉素（teicoplanin）抗菌活性强于万古霉素磷霉素抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑抗结核药卫非宁(I-R)、卫非特（R-I-P）抗真菌药二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,常用品种药效学特点,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,1.正确设定剂量和给药方案(1)用药量：用药量的原则是要保证血液和组织达到有效杀菌或抑菌浓度而又不引起明显的毒性反应。大于MIC的810倍药量最佳。氨基糖甙类、氟喹诺酮类、甲硝唑具有浓度依赖性，药物浓度越高,杀菌率与杀菌范围越大。-内酰胺类抗菌药物不具有浓度依赖性，杀菌作用具有全和无的关系。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,1.正确设定剂量和给药方案(2)给药方案给药途径：对轻度感染口服给药；中、重度感染最好选用静脉给药；提倡选用口服给药途径。病情允许时，抗菌药物应该由静脉给药转换为口服给药。给药体积：多数抗菌药物应加入100-200ml液体中。氯霉素、林可霉素、万古霉素+250ml，红霉素+500ml。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,1.正确设定剂量和给药方案给药次数：半衰期及抗菌活性这类药物有-内酰胺类如青霉素类、头孢菌素类、部分大环内酯类、克林霉素类、四环素类、万古霉素等药物t1/2短于2h以内,这些药物没有或很少有抗生素后效应，维持血药浓度的时间取决于药物半衰期，应根据药物的血浆t1/2给药。青霉菌G给药次数根据抗菌活性给药氨基糖苷类、喹诺酮类、灭滴灵等，具有抗生素后效应,半衰期较长,一般推荐每日一次或两次给药。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,1.正确设定剂量和给药方案给药疗程：给药疗程要适当，过早停药易引起感染复发。一般感染：体温恢复正常或症状消失后，再用药2-3天可停药；严重感染：体温恢复正常或症状消失后，再用药4-5天可停药。不能频繁更换抗菌药。抗菌药的疗效有一个周期问题,一般要用35天才能起效,如果使用某种抗菌素的疗效暂时不好,首先应当考虑用药时间，用药次数与用量不足,此外,给药途径不当。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,2.按照患者的生理、病理、免疫状态合理用药(1)新生儿抗菌治疗原则：血浆蛋白结合能力低，血浆药物游离浓度比儿童、成人高。肝药酶不足。宜选用安全有效的杀菌剂如青霉素类、头孢菌素。避免使用毒性明显的药物如氨基糖苷类、氯霉素、多粘菌素、万古霉素、呋喃类、四环素类、磺胺药等。必须应用时，应作血药浓度监测。氟喹诺酮类不宜选用。避免肌注给药。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,2.按照患者的生理、病理、免疫状态合理用药(2)老年人用药老年人血浆蛋白比年轻人低，血中药物游离多；肾功能减退，药物排泄慢，注意调整剂量和用药间隔。常用青霉素类、头孢菌素类等(3)妊娠期可安全选用的药物有青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类、大环内酯类（除酯化物外）、磷霉素等。妊娠期避免使用的有四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、异烟肼、氟喹诺酮类、万古霉素、呋喃类、磺胺、某些抗病毒药等；妊娠早期避免应用的有异烟肼氯霉素、磺胺药等。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,2.按照患者的生理、病理、免疫状态合理用药免疫缺陷患者用药免疫缺陷患者易致感染，而且对药物的敏感性低，耐药率高，患者多数为混合性感染，病情发展快。应用抗菌药的原则是：广谱、杀菌、高效、低毒抗菌药，剂量充足，持续给药，联合用药。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,3.避免局部用药、病毒性感染的用药及预防用药(1)应尽量避免局部应用抗菌素；严格控制皮肤、粘膜局部应用抗菌药物，减少细菌耐药性的产生。控制局部感染全身用药(2)病毒性感染用抗菌药物无效;普通感冒或上呼吸道感染90%以上由病毒感染。非细菌性感染如麻疹、水痘、流行性腮腺炎针对性药物应该是抗病毒药，却用抗菌药治疗，无任何效果。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,3.避免局部用药、病毒性感染的用药及预防用药(3)严格掌握抗菌药物的预防用药特别是不明原因的发热。临床有很多情况用抗菌药物来预防感染术后预防感染；闭塞性脉管炎患者，因截肢或外伤导致的气性坏疽；预防流行性脑膜炎、结核病、疟疾或破伤风；预防风湿热复发或风湿病。,第三节抗菌药物用药技巧,抗菌药物用药技巧,PK/PD指导抗菌药物的合理应用应用降阶梯治疗与序贯疗法抗菌药物治疗方向研究进展,一、PK/PD指导抗菌药物的合理应用,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,可产生作用的药物,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,PK(药代动力学)：是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄PD(药效动力学)：是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效,一、PK/PD指导抗菌药物的合理应用,抗菌药药效学与药代动力学关系研究,PK/PD关系曲线,抗菌药药效学与药代动力学关系研究,时间依赖性抗菌药：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加,无首次接触效应，有较长的抗生素后效应评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,时间依赖性抗菌药物特点：,当药物浓度超过致病菌的MICU后其抑菌作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关，一般24小时内血药浓度高于MIC的时间应维持在50%-60%以上仅有一定的PAE或没有PAEsub-MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用,抗菌药药效学与药代动力学关系研究,浓度依赖性抗菌药:当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应，有首次接触效应，有较长的抗生素后效应AUC/MIC（AUIC）125,MPC-防细菌变异浓度,MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,防突变浓度(MPC),MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生,突变选择窗口(MSW),敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖,突变选择窗口（MSW）,药物浓度位于突变选择窗口时容易使耐药菌株选择性增殖1、在临床治疗感染性疾病时，药物的浓度小于MIC无法有效杀灭敏感菌株2、药物的浓度大于MIC可以杀灭敏感菌株；浓度高于MPC，可以防止耐药菌株被选择出来，3、如果药物浓度仅高于MIC而低于MPC，则虽然能够杀灭敏感菌，但是却无法抑制突变菌株，耐药菌株会选择性增殖，这个区间即被称为突变选择窗口（MSW）,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,耐药突变株,免疫功能受损,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,ABPK/PD,53,给药方案