抗心肌缺血药-sun.ppt

第31章抗心肌缺血药Drugsusedinmyocardialischemia(Antianginaldrugs)孙继红药学院药理教研室,Keypoints,掌握硝酸酯类、-受体阻断药、钙通道阻滞剂（CCB）的抗心绞痛作用及机制、临床应用。,心绞痛（胸骨后压榨性疼痛）刺激神经代谢产物堆积（乳酸、丙酮酸、K等）心肌缺血缺氧（原因:冠状动脉粥样硬化，冠状动脉炎症、血栓、痉挛导致冠脉管腔狭窄等）,心绞痛:耗氧供氧,动脉粥样硬化和心肌缺血,心绞痛的分型1.劳累性心绞痛（劳累、情绪激动等）心肌耗氧量2.自发型心绞痛（与心肌耗氧量无关）卧位型（休息或熟睡时发生）变异型（冠脉痉挛）急性冠脉功能不全梗死后心绞痛3.混合性心绞痛不稳定型心绞痛初发型、恶化型和自发型心绞痛的总称。,稳定型初发型恶化型,心绞痛的分型,1.稳定型心绞痛:是指劳累性心绞痛病程稳定一个月以上而病情稳定不变者2.不稳定型心绞痛:包括初发型心绞痛、恶化型心绞痛及自发性心绞痛3.变异型心绞痛:常在夜间或休息时发作，主要由冠状动脉痉挛引起。,冠脉循环特点(了解),1.冠脉以垂直于心脏表面的方向穿入心脏在心肌收缩时受到压迫。2.易发生心内膜下缺血冠状A在心内膜下层分支成网心内膜下血管的储备能力较小,收缩时强烈压迫冠脉血流急剧收缩期供血少(1/4)舒张时血管压力血流急剧舒张期供血多(3/4),心率由于心动周期的缩短故冠脉血流量主要是心室舒张期缩短,Oxygendemand,Oxygensupply,Ischemia,AVoxygendifference,Regionalmyocardialdistribution,Coronarybloodflow,LVpressure,Ventricularvolume,Aorticpressure,Coronaryvascularresistance,心绞痛发生的病理生理机制Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationship,Infusiontime,决定心肌耗氧量因素:1.室壁张力：T=PR与心室腔内压力(P)和心室半径(R)成正比2.每分钟射血时间：心率每博射血时间射血时间越久，耗氧越多3.心肌收缩性三项乘积：收缩压心率左室射血时间二项乘积：收缩压心率（常用来估算耗氧量）,决定心肌供O2与需O2的因素,心舒张期长短（心率）,血管外压力（心肌收缩程度）,Mechanismofantianginaldrugs,1.增加心肌供O2-舒张冠A，解除冠A痉挛-促进缺血区血管生长及侧支循环形成-心脏前后负荷心室舒张末期压力心内膜下区血流-心率冠A血流灌注时间,Mechanismofantianginaldrugs,2.减少心肌耗氧扩张血管,减轻心脏负荷小静脉扩张回心血量心脏前负荷小动脉扩张外周阻力心脏后负荷心室壁张力抑制心肌收缩力,减慢心率,Mechanismofantianginaldrugs,3.改善心肌代谢降低细胞内Ca2+浓度，保护线粒体功能，降低非酯化(游离)脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱。4.抑制血小板聚集和抗血栓形成,Classificationsofantianginaldrugs,1.硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油等;2.受体阻断药：普萘洛尔等;3.钙通道阻滞药：硝苯吡啶、硫氮卓酮、维拉帕米等;4.抗血小板和抗血栓形成药:阿司匹林等;5.其它药物,硝酸酯和亚硝酸类,硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯,药动学1.多舌下含服:口腔黏膜吸收生物利用度80%(口服8%),t1/224min,可避免“首过效应”2.也可经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。,硝酸甘油(Nitroglycerin),硝酸甘油(Nitroglycerin)Pharmacologicalaction:直接松弛各种平滑肌,松弛血管平滑肌最显著，所松弛的血管与剂量有关;对其它平滑肌的作用短暂。舒张静脉较动脉强，舒张大中动脉较小动脉明显。对心脏无明显作用,心肌缺血氧供求失衡,心肌缺血缓解,1.扩张外周血管,降低心肌耗氧量(小剂量)扩张(大)静脉回心血量前负荷心室容积室壁张力心肌耗氧量(较大剂量)扩张动脉外周阻力后负荷心室内压力室壁张力心肌耗氧量,注意：血管舒张BP反射性兴奋心脏心收缩力、心率耗O2部份抵消其有益作用可与肾上腺素受体阻断药合用克服。,硝酸甘油(Nitroglycerin),硝酸甘油(Nitroglycerin),2.扩张冠状动脉，增加缺血区供血供氧。(1)扩张心外膜较大的输送血管、狭窄的冠状血管及侧支血管，使血液流向缺血区。(2)增加心内膜下血液供应。,非缺血区,缺血区,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,血液从阻力较大的非缺血区流向阻力较小的缺血区,硝酸甘油(Nitroglycerin),3.保护缺血心肌硝酸甘油释放NO，促进降钙素基因相关肽(CGRP)和PGI2/PGE的生成与释放保护缺血心肌,改善心室重构等,在平滑肌细胞内，释放NO激活鸟苷酸环化酶cGMP生成Ca2+抑制收缩蛋白血管扩张。,【舒张平滑肌的作用机制】,血管内皮细胞硝酸酯类线粒体醛脱氢酶等NO激活鸟甘酸环化酶降钙素基因相关肽释放cGMPGTP激活舒血管cGMP依赖性蛋白激酶降低细胞内Ca2+浓度磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链血管平滑肌收缩血管平滑肌舒张,CGRP介导硝酸甘油舒血管作用,临床应用,1.各型心绞痛（缓解疼痛症状，提高运动耐量，改善心电图）2.急性心肌梗死（降低前负荷，减少心肌耗氧，增加缺血区供血，缩小梗死范围，减轻肺淤血）3.充血性心力衰竭（降低前负荷，降低心室充盈压，缓解肺淤血；降低后负荷，减轻射血阻抗，增加心输出量）,2.长期大剂量可致高铁血红蛋白血症（亚甲蓝治疗）,不良反应（多为血管舒张的继发反应）,硝酸甘油耐受性机制,早期认为体内巯基（-SH）消耗有关，因含巯基药物可部分逆转硝酸甘油的耐受研究证明，硝酸甘油出现耐受组织中-SH并不降低，可能与硝酸甘油诱发氧化应激（活性氧,ROS增多）有关NTGROSNOCGRP,3.快速耐受：连续多次用药，药理作用减少或消失。停药1-2周耐受可恢复,药物相互作用,PDE抑制药PDEcGMPNO（西地那非，Viagra）硝酸甘油NO,心衰,心肌梗死,脑卒中,血管舒张，降压加剧,(1)置密闭棕色瓶，保存有效期6个月(2)失效：a.无疗效b.无头胀感c.舌下无麻剌感或烧灼感(3)发作前数分钟用药效果最好(4)患者取半卧位效果更佳，但可能头晕(5)出现诱因应预防给药,临床应用时注意的问题：（了解）,硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）作用较弱，起效慢，维持较长。单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)活性代谢物，口服生物利用度100%，生效快，维持长。,受体阻断药,普萘洛尔(心得安，Propranolol)减少心绞痛患者的发作次数增加运动耐量改善缺血性心电图变化减少硝酸甘油用量,药理作用,1.降低心肌耗氧量心绞痛发作时，交感神经活性增高,心肌局部和血中儿茶酚胺增加，受体兴奋，心肌收缩力加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，加重心肌缺血缺氧。,药理作用,阻断受体心率血压耗氧量心肌收缩力总耗氧心室容积耗氧量射血时间,药理作用,2.改善缺血区供血减慢心率，相对延长舒张期，使冠脉灌流时间延长，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。减少心肌耗氧量，非缺血区血管阻力增大，而缺血区血管因缺氧而舒张，促使血液向缺血区流动。3.改善心肌代谢：游离脂肪酸，糖代谢，耗氧,临床应用,1.稳定型和不稳定型心绞痛，可减少发作次数。尤其适用于伴有心律失常、高血压的心绞痛者。不宜用于变异型心绞痛（冠状动脉痉挛）。阻断冠脉受体，有收缩冠脉作用。2.心肌梗塞，能缩小梗死范围。,用法,有效量个体差异较大，从小量开始，逐渐增加，不超过300mg/d。长期应用不可突然停药，应逐渐减量至停药，否则会加剧心绞痛发作，甚至心肌梗死或猝死（长期用药使受体数目增多，突然停药时，内源性儿茶酚胺与大量受体结合所致）。,1.抗心绞痛作用协同2.互相弥补不足，减少不良反应心率心室壁张力冠脉阻力NitroglycerinPropranolol3.降低血压作用相加，应予注意！,硝酸甘油和受体阻断药合用抗心绞痛的优点（P422）,硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,受体阻断药,禁用：心功能不全窦性心动过缓房室传导阻滞支气管哮喘,受体阻断药,其他受体阻断药各有特点，可根据情况选择。选择性1受体阻断药：普拉洛尔阿替洛尔伴有支气管哮喘者选用美托洛尔兼有受体阻断作用：拉贝洛尔：伴有高血压者选用,钙通道阻断药,常用药物：硝苯地平(心痛定，Nifedipine）维拉帕米(Verapamil)地尔硫卓(Diltiazem)哌克昔林(Perhexiline)普尼拉明(Prenylamine),基本作用,阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的L型电压依赖性钙通道，阻滞细胞外钙内流，降低细胞内钙水平，抑制心肌收缩力，降低血管张力。,1.对心脏的抑制作用:心肌收缩力,心率耗氧2.扩张血管:扩冠脉,解除痉挛供血。扩张外周动脉外周阻力后负荷耗氧3.抑制血小板聚集：Ca2+内流对血小板聚集起重要作用4.保护缺血心肌：防止心肌细胞钙超负荷,避免心肌坏死。,药理作用阻滞钙通道，Ca2+内流。,硝苯地平（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）,第一代二氢吡啶类。对血管的选择性比较高，即对血管的作用较强，对心脏的作用较弱。,硝苯地平,变异型心绞痛：疗效好稳定型心绞痛：宜与受体阻断药合用；单用，反射性心率加快，增加心肌缺血。不稳定型心绞痛：不适用，反射性心率加快，有发生心肌梗塞和猝死的危险。,硝苯地平,不良反应快速、较强的扩血管作用可引起头痛、面红、踝部水肿、眩晕、恶心等，发生率达40%。,维拉帕米（异搏定，戊脉安，Verapamia,Isoptin）,治疗：稳定型心绞痛不稳定型心绞痛对血管的选择性比较低，对心脏的负性频率、负性传导、负性肌力作用最明显。剂量较大时可出现心动过缓，偶有度房室传导阻滞，严重时心脏停搏。不宜与受体阻断药合用。,地尔硫卓（硫氮卓酮，恬尔心，合心爽，Diltiazem，Herbesser，Cardizem）,对血管的选择性比较低，对心脏有轻度负性频率、负性肌力作用。对各型心绞痛均有效。不良反应比硝苯地平和维拉帕米少，约4%左右，有头痛、头昏、胃肠道症状、体位性低血压等。,氨氯地平（络活喜，Amlodipine),第三代二氢吡啶类。生物利用度高（90%），t1/23550h，不增加交感活性。用于稳定型心绞痛和变异型心绞痛。,抗血小板和抗血栓形成药,阿司匹林（Aspirin）小剂量（50100mg)抑制环氧酶I，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，抑制血小板聚集，防治心肌梗死、脑血栓的发生。,膜磷脂,环内过氧化物,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,血小板聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,血管内皮COX1血小板,（一）,（一）,阿司匹林（Aspirin）,（一）,噻氯匹啶(Ticlopidine)氯吡格雷(Clopidogrel)竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集。利多格雷(Ridogrel)为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制药，并能阻断TXA2受体。双嘧达莫(Dipyridamole)抑制磷酸二酯酶,增加血小板内cAMP含量，增强PGI2活性，抑制血小板集聚。阿昔单抗(Abciximab)血小板膜糖替罗非班(Tirofiban)蛋白ba埃替巴肽(Eptifibatide)受体阻断药,其它抗心肌缺血药,卡维地洛carvedilol：阻断1、2和受体，又具有一定抗氧化作用。治疗稳定型和不稳定型心绞痛和心衰。尼可地尔nicorandil：释放NO；激活